Behandling med Nab-paclitaxel i kutan SCC

Ikke-melanom hudkreft representerer den vanligste typen kreft i USA med kutan SCC som utgjør 20 % av disse maligne kreftene. Risikoen for å utvikle kutan SCC er omtrent 10 % i løpet av livet. Denne risikoen øker med alderen og varierer med breddegraden man bor i. Forekomsten i USA øker som et resultat av flere faktorer, inkludert endrede soleksponeringsmønstre og aldring av befolkningen. Tidlig påvisning er kritisk ettersom de aller fleste blir kurert av definitiv lokalisert terapi med en samlet 5-års kurrate på mer enn 90 %.

Selv om det store flertallet av kutane SCCs behandles kirurgisk med kurativ hensikt, varierer den estimerte dødelighetsraten fra 1-5 % avhengig av rapportert studie. Hvis regionale lymfeknuter er involvert, er en standard behandlingstilnærming lymfadenektomi etterfulgt av vurdering av adjuvant terapi (stråling +/- kjemoterapi). Imidlertid vil en undergruppe av disse pasientene til slutt utvikle residiver som ikke kan resekteres eller fjernt metastasere.

Uopererbar SCC behandles ved hjelp av systemiske tilnærminger som vanligvis omfatter cytotoksisk kjemoterapi. Imidlertid har kliniske undersøkelser for å bestemme effekten av spesifikke midler vært svært begrenset og ikke studert på en grundig måte. Effektdata stammer i stor grad fra kasusrapporter og begrensede saksserier og fra et svært lite antall fase II-studier. Når det gjelder målrettede terapier, viste behandling med cetuximab begrenset aktivitet (RR 11 %) i en fase II-studie med 36 pasienter. Mange onkologer har en tendens til å behandle med platinamidler, taxaner og 5-FU-baserte regimer. Det finnes imidlertid ingen standard. Som sådan er det behov for å utforske mer systematisk effekten av spesifikke kjemoterapeutiske midler med mål om å utvikle en standard behandlingstilnærming.

Nab-paclitaxel er et spennende alternativ å bruke for behandling gitt demonstrert effekt i andre maligniteter med SCC histologi. I klinisk praksis bruker mange onkologer paklitaksel til tross for mangelen på streng klinisk undersøkelse. Bruken av paklitaksel er begrenset av toksisitet forbundet med løsemidlet Cermaphor EL.

Nab-paklitaksel er en albuminbundet form av paklitaksel. I andre maligniteter som brystkreft er nab-paklitaksel assosiert med forbedret responsrate og tid til progresjon i forhold til paklitaksel. Nab-paclitaxel-basert kjemoterapi har vist effekt ved andre maligniteter med SCC-histologi inkludert hode- og nakkekarsinom og NSCLC.

SPARC (utskilt protein surt og rikt på cystein), også kjent som osteonectin og BM-40, er et 43 kD utskilt ekstracellulært matriksglykoprotein som først ble identifisert i 1984 og bemerket å ha høy bindingsaffinitet for albumin. SPARC påvirker videre angiogenese ved å interagere med vekstfaktorer som VEGF og grunnleggende fibroblastvekstfaktor (bFGF). Den binder seg med platelet-derived growth factor (PDGF) som hemmer bindingen til reseptorene. SPARC interagerer med bFGF og hemmer migrasjonen av endotelceller.

Overekspresjon av SPARC er funnet i mange tumortyper inkludert bryst, melanom, hjerne, tykktarm, hud og flere andre og er assosiert med økt tumorinvasjon og metastaser. For eksempel, i melanom er SPARC-uttrykk klinisk korrelert med aggressivitet og metastatiske fenotyper. I melanommodeller er SPARC assosiert med redusert E-cadherin og økt N-cadherin-uttrykk, noe som antyder at det kan regulere epitel-mesenkymal overgang i de tidligere stadiene av ondartet transformasjon. SPARC-ekspresjon har også vært assosiert med økt brystkreftcelleinvasivitet. Fravær av SPARC har vist seg å undertrykke utviklingen av UV-indusert plateepitelkarsinom i en musemodell.

En annen tumorfremmende mekanisme til SPARC er i dens interaksjon med betennelse. Det er bevis på at SPARC kan spille en rolle i å dempe immunresponsen mot tumorceller. Melanomceller som mangler SPARC-ekspresjon induserte nøytrofilrekruttering, økte kjemotaktiske faktorer som IL-8, GRO og leukotriener og resulterte i tumorcelleavvisning. Denne observasjonen reduserte nøytrofilrekruttering i nærvær av SPARC har også blitt notert i andre modeller inkludert SPARC null versus villtypemus. SPARC kan regulere den apoptotiske banen til nøytrofiler som involverer Fas-ligand.

SPARC er i stand til å påvirke tumorprogresjon på flere nivåer. Det spiller en rolle i epitel-mesenkymal transformasjon. Det fremmer tumorvekst og metastase ved å hemme immunovervåking og fremme angiogenese, og det er korrelert med metastatisk celleaggressivitet.

Overekspresjonen av SPARC i mange svulster og tumormikromiljøet og dets høye bindingsaffinitet for albumin gjør en albuminbundet medikamentlevering attraktiv. Via den gp60- og caveolae-medierte albumintransportveien transporteres albumin fra blodåren inn i svulsten. Albuminbundet paklitaksel (nab-paclitaxel) ble godkjent av FDA i januar 2005 for behandling av metastatisk brystkreft. Nab-paclitaxel drar fordel av denne transporten som bærer paklitaksel inn i tumorceller. Der kan det fortrinnsvis beholdes i vev som overuttrykker SPARC. SPARC har vist seg å være overuttrykt i plateepitelkarsinomer i hode og nakke (61 %, mot 0 % i normalt hode- og nakkevev).

Bruken av intraarteriell nab-paklitaksel er undersøkt ved lokalt avansert plateepitelkarsinom i hode og hals med responsrater på 75-78 %. En retrospektiv analyse viste at SPARC-oppregulering i tumorvevet var assosiert med økt respons hos 16 pasienter med plateepitelkarsinom i hode og hals som fikk intraarteriell nab-paklitaksel.

Dette er en enkeltarms fase II-studie som vurderer effekten av behandling med nab-paclitaxel (abraxane) administrert ukentlig (dager 1, 8 og 15 av 28 dagers syklus) til pasienter med ikke-opererbart lokoregionalt eller fjernmetastatisk kutant plateepitelkarsinom (SCC) . En Simon 2 scenedesign vil bli brukt. Hvis ingen respons sees hos de første 12 pasientene vil det bli konkludert med at responsraten ikke er større enn 3 %, og studien vil bli stoppet på grunn av nytteløshet ved slutten av stadium én. Ellers vil forsøket registrere 9 flere pasienter for totalt 21.

Oppsummert gir utviklingen av ikke-opererbar lokalt avansert eller fjernmetastatisk kutan SCC en svært dårlig prognose. Mens ulike typer systemisk terapi brukes av onkologer, er valgene basert på anekdotiske erfaringer og et begrenset antall case-serier og små fase II-studier. Nab-paklitaksel har vist betydelig antitumoraktivitet i flere maligniteter av SCC-morfologi. Taxaner brukes ofte som systemisk behandling for uoperabel kutan SCC. Denne studien vil muliggjøre prospektiv evaluering av aktiviteten til abraxane som førstelinje systemisk cytotoksisk kjemoterapi (en definert linje av cytotoksisk terapi) i behandlingen av avansert SCC. Hypotesen for denne fase II-studien er at abraxane vil vise signifikant antitumoraktivitet definert av et primært endepunkt med beste total responsrate. Det antas at økt SPARC-ekspresjon vil korrelere med respons på nab-paclitaxel-behandling og tjene som en biomarkør for behandlingsrespons.