Trattamento con Nab-paclitaxel nel SCC cutaneo

I tumori della pelle non melanoma rappresentano il tipo più comune di cancro negli Stati Uniti con SCC cutaneo che comprende il 20% di questi tumori maligni. Il rischio di sviluppare SCC cutaneo è di circa il 10% nell'arco della vita. Questo rischio aumenta con l'età e varia a seconda della latitudine in cui si vive. Il tasso di incidenza negli Stati Uniti è in aumento a causa di molteplici fattori, tra cui l'alterazione dei modelli di esposizione al sole e l'invecchiamento della popolazione. La diagnosi precoce è fondamentale poiché la stragrande maggioranza viene curata con una terapia localizzata definitiva con un tasso di guarigione complessivo a 5 anni superiore al 90%.

Sebbene la stragrande maggioranza delle SCC cutanee sia trattata chirurgicamente con intento curativo, il tasso di mortalità stimato per caso varia dall'1 al 5% a seconda dello studio riportato. Se sono coinvolti i linfonodi regionali, un approccio terapeutico standard è la linfoadenectomia seguita dalla considerazione della terapia adiuvante (radiazioni +/- chemioterapia). Tuttavia, un sottogruppo di questi pazienti alla fine svilupperà recidive non resecabili o metastatiche a distanza.

Il SCC non resecabile viene trattato utilizzando approcci sistemici che di solito comprendono la chemioterapia citotossica. Tuttavia, l'indagine clinica per determinare l'efficacia di agenti specifici è stata molto limitata e non è stata studiata in modo rigoroso. I dati di efficacia derivano in gran parte da segnalazioni di casi e serie di casi limitati e da un numero molto limitato di studi di fase II. Per quanto riguarda le terapie mirate, il trattamento con cetuximab ha dimostrato un'attività limitata (RR 11%) in uno studio di fase II su 36 pazienti. Molti oncologi tendono a trattare con agenti a base di platino, taxani e regimi a base di 5-FU. Tuttavia non esiste uno standard. Pertanto, è necessario esplorare in modo più sistematico l'efficacia di specifici agenti chemioterapici con l'obiettivo di sviluppare un approccio terapeutico standard.

Nab-paclitaxel è un'opzione intrigante da utilizzare per il trattamento data l'efficacia dimostrata in altre neoplasie con istologia SCC. Nella pratica clinica molti oncologi usano paclitaxel nonostante la mancanza di rigorose indagini cliniche. L'uso di paclitaxel è limitato dalle tossicità associate al solvente Cermaphor EL.

Il nab-paclitaxel è una forma di paclitaxel legata all'albumina. In altri tumori maligni come il cancro al seno, il nab-paclitaxel è associato a tassi di risposta e tempo di progressione migliorati rispetto al paclitaxel. La chemioterapia a base di nab-paclitaxel ha dimostrato efficacia in altri tumori maligni con istologia SCC, inclusi carcinoma della testa e del collo e NSCLC.

SPARC (proteina secreta acida e ricca di cisteina), nota anche come osteonectina e BM-40, è una glicoproteina della matrice extracellulare secreta di 43 kD identificata per la prima volta nel 1984 e nota per avere un'elevata affinità di legame per l'albumina. SPARC influenza ulteriormente l'angiogenesi interagendo con fattori di crescita come il VEGF e il fattore di crescita dei fibroblasti di base (bFGF). Si lega al fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) inibendo il legame con i suoi recettori. SPARC interagisce con bFGF e inibisce la migrazione delle cellule endoteliali.

La sovraespressione di SPARC è stata riscontrata in molti tipi di tumore tra cui mammella, melanoma, cervello, colon, pelle e molti altri ed è associata a un aumento dell'invasione tumorale e delle metastasi. Ad esempio, nel melanoma l'espressione di SPARC è clinicamente correlata con l'aggressività e i fenotipi metastatici. Nei modelli di melanoma SPARC è associato a una ridotta E-caderina e un aumento dell'espressione di N-caderina, suggerendo che può regolare la transizione epiteliale-mesenchimale nelle prime fasi della trasformazione maligna. L'espressione di SPARC è stata anche associata a una maggiore invasività delle cellule del cancro al seno. È stato dimostrato che l'assenza di SPARC sopprime lo sviluppo del carcinoma a cellule squamose indotto da UV in un modello murino.

Un altro meccanismo di promozione del tumore di SPARC è nella sua interazione con l'infiammazione. Ci sono prove che SPARC possa svolgere un ruolo nello smorzare la risposta immunitaria alle cellule tumorali. Le cellule di melanoma prive di espressione di SPARC hanno indotto il reclutamento dei neutrofili, aumentato i fattori chemiotattici come IL-8, GRO e leucotrieni e hanno provocato il rigetto delle cellule tumorali. Questa osservazione ha diminuito il reclutamento di neutrofili in presenza di SPARC è stata notata anche in altri modelli tra cui SPARC null rispetto a topi wild type. SPARC può regolare la via apoptotica dei neutrofili che coinvolgono il ligando Fas.

SPARC è in grado di influenzare la progressione del tumore a diversi livelli. Svolge un ruolo nella trasformazione epiteliale-mesenchimale. Promuove la crescita tumorale e le metastasi inibendo la sorveglianza immunitaria e promuovendo l'angiogenesi ed è correlata con l'aggressività delle cellule metastatiche.

La sovraespressione di SPARC in molti tumori e il microambiente tumorale e la sua elevata affinità di legame per l'albumina rendono attraente la somministrazione di farmaci legati all'albumina. Attraverso la via di trasporto dell'albumina mediata da gp60 e caveolae, l'albumina viene trasportata dal vaso sanguigno nel tumore. Il paclitaxel legato all'albumina (nab-paclitaxel) è stato approvato dalla FDA nel gennaio 2005 per il trattamento del carcinoma mammario metastatico. Nab-paclitaxel sfrutta questo trasporto trasportando il paclitaxel nelle cellule tumorali. Lì può essere preferenzialmente trattenuto nei tessuti che sovraesprimono SPARC. È stato dimostrato che SPARC è sovraespresso nei carcinomi a cellule squamose della testa e del collo (61%, contro lo 0% nel normale tessuto della testa e del collo).

L'uso di nab-paclitaxel intra-arterioso è stato esaminato nel carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo con tassi di risposta del 75-78%. Un'analisi retrospettiva ha mostrato che la sovraregolazione di SPARC nel tessuto tumorale era associata a una maggiore risposta in 16 pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo che avevano ricevuto nab-paclitaxel intra-arterioso.

Questo è uno studio di fase II a braccio singolo che valuta l'efficacia del trattamento con nab-paclitaxel (abraxane) somministrato settimanalmente (giorni 1,8 e 15 del ciclo di 28 giorni) a pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose locoregionale non resecabile o metastatico a distanza (SCC) . Verrà utilizzata una scenografia di Simon 2. Se non si riscontrano risposte nei primi 12 pazienti, si concluderà che il tasso di risposta non è superiore al 3% e lo studio verrà interrotto per futilità alla fine della prima fase. In caso contrario lo studio arruolerà altri 9 pazienti per un totale di 21.

In sintesi, lo sviluppo di SCC cutaneo non resecabile localmente avanzato o metastatico a distanza conferisce una prognosi molto sfavorevole. Mentre vari tipi di terapia sistemica sono utilizzati dagli oncologi, le scelte si basano su esperienze aneddotiche e un numero limitato di serie di casi e piccoli studi di fase II. Nab-paclitaxel ha dimostrato una significativa attività antitumorale in diversi tumori maligni della morfologia SCC. I taxani sono spesso usati come trattamento sistemico per SCC cutaneo non resecabile. Questo studio consentirà una valutazione prospettica dell'attività di abraxane come chemioterapia citotossica sistemica di prima linea (una linea definita di terapia citotossica) nel trattamento del SCC avanzato. L'ipotesi di questo studio di fase II è che abraxane dimostrerà una significativa attività antitumorale definita da un endpoint primario del miglior tasso di risposta globale. Si ipotizza che l'aumento dell'espressione di SPARC sia correlato alla risposta al trattamento con nab-paclitaxel e serva da biomarcatore per la risposta al trattamento.