皮膚 SCC における Nab-パクリタキセルによる治療

非黒色腫皮膚がんは、米国で最も一般的な種類のがんであり、皮膚 SCC はこれらの悪性腫瘍の 20% を占めています。 皮膚 SCC を発症するリスクは、生涯で約 10% です。 このリスクは年齢とともに増加し、住んでいる緯度によって異なります。 米国での発生率は、日光への露出パターンの変化や人口の高齢化など、複数の要因の結果として増加しています。 大多数は根治的な局所療法によって治癒し、全体の 5 年治癒率は 90% を超えるため、早期発見が重要です。

皮膚 SCC の大部分は治癒目的で外科的に治療されますが、報告された研究に応じて、推定致死率は 1 ～ 5% の範囲です。 所属リンパ節が関与している場合、標準的な治療アプローチは、リンパ節郭清とその後の補助療法 (放射線 +/- 化学療法) の検討です。 しかし、これらの患者のサブセットは、最終的に切除不能または遠隔転移性再発を発症します。

切除不能な SCC は、通常、細胞傷害性化学療法を含む全身的アプローチを使用して治療されます。 しかし、特定の薬剤の有効性を決定するための臨床調査は非常に限られており、厳密な方法で研究されていません。 有効性データは、主に症例報告と限られた症例シリーズ、および非常に少数の第 II 相試験に由来します。 標的療法に関しては、セツキシマブによる治療は、患者 36 人の第 II 相試験で限定的な活性 (RR 11%) を示しました。 多くの腫瘍専門医は、プラチナ製剤、タキサン、および 5-FU ベースのレジメンで治療する傾向があります。 ただし、標準は存在しません。 そのため、標準的な治療アプローチの開発を目標に、特定の化学療法剤の有効性をより体系的に調査する必要があります。

Nab-パクリタキセルは、SCC 組織学を伴う他の悪性腫瘍で実証された有効性を考えると、治療に使用する興味深い選択肢です。 臨床現場では、厳密な臨床調査が行われていないにもかかわらず、多くの腫瘍学者がパクリタキセルを使用しています。 パクリタキセルの使用は、溶媒セルマフォ EL に関連する毒性によって制限されます。

Nab-パクリタキセルは、パクリタキセルのアルブミン結合型です。 乳癌などの他の悪性腫瘍では、nab-パクリタキセルは、パクリタキセルと比較して改善された応答率と進行までの時間に関連しています。 Nab-パクリタキセル ベースの化学療法は、頭頸部癌および NSCLC を含む SCC 組織型を伴う他の悪性腫瘍で有効性を示しています。

オステオネクチンおよびBM-40としても知られるSPARC（酸性でシステインに富む分泌タンパク質）は、1984年に最初に同定された43kDの分泌細胞外マトリックス糖タンパク質であり、アルブミンに対して高い結合親和性を有することが注目されています。 SPARC は、VEGF や塩基性線維芽細胞増殖因子 (bFGF) などの増殖因子と相互作用することにより、血管新生にさらに影響を与えます。 血小板由来成長因子 (PDGF) と結合し、その受容体への結合を阻害します。 SPARC は bFGF と相互作用し、内皮細胞の移動を阻害します。

SPARC の過剰発現は、乳房、黒色腫、脳、結腸、皮膚、およびその他のいくつかを含む多くの腫瘍タイプで発見されており、腫瘍浸潤および転移の増加と関連しています。 たとえば、メラノーマでは、SPARC 発現は攻撃性および転移性表現型と臨床的に相関しています。 黒色腫モデルでは、SPARCはE-カドヘリンの減少とN-カドヘリンの発現増加に関連しており、悪性形質転換の初期段階で上皮間葉転換を調節する可能性があることを示唆しています。 SPARC 発現は、乳がん細胞の浸潤性の増加とも関連しています。 ＳＰＡＲＣが存在しないことは、マウスモデルにおいてＵＶ誘発性扁平上皮癌の発生を抑制することが示されている。

SPARC の別の腫瘍促進メカニズムは、炎症との相互作用にあります。 SPARC が腫瘍細胞に対する免疫応答を弱める役割を果たしている可能性があるという証拠があります。 SPARC 発現を欠く黒色腫細胞は、好中球動員を誘導し、IL-8、GRO、ロイコトリエンなどの走化性因子を増加させ、腫瘍細胞拒絶を引き起こしました。 この観察は、ＳＰＡＲＣの存在下での好中球動員の減少も、ＳＰＡＲＣヌル対野生型マウスを含む他のモデルで注目されている。 SPARC は、Fas リガンドが関与する好中球のアポトーシス経路を調節する可能性があります。

SPARC は、いくつかのレベルで腫瘍の進行に影響を与えることができます。 それは、上皮間葉転換において役割を果たす。 免疫監視を阻害し、血管新生を促進することにより、腫瘍の成長と転移を促進し、転移細胞の攻撃性と相関しています。

多くの腫瘍および腫瘍微小環境における SPARC の過剰発現、およびアルブミンに対するその高い結合親和性により、アルブミン結合薬物送達が魅力的になります。 gp60 およびカベオラ媒介アルブミン輸送経路を介して、アルブミンは血管から腫瘍に輸送されます。 アルブミン結合パクリタキセル (nab-パクリタキセル) は、2005 年 1 月に転移性乳癌の治療薬として FDA によって承認されました。 Nab-パクリタキセルは、パクリタキセルを腫瘍細胞に運ぶこの輸送を利用します。 そこでは、ＳＰＡＲＣを過剰発現する組織に優先的に保持される可能性がある。 SPARC は、頭頸部の扁平上皮癌で過剰発現することが示されています (61% に対して、正常な頭頸部組織では 0%)。

動脈内ナブパクリタキセルの使用は、頭頸部の局所進行扁平上皮癌で試験されており、奏効率は 75 ～ 78% です。 レトロスペクティブ分析では、腫瘍組織における SPARC のアップレギュレーションが、nab-パクリタキセルの動脈内投与を受けた頭頸部の扁平上皮癌患者 16 例における反応の増加と関連していることが示されました。

これは、切除不能な局所領域または遠隔転移の皮膚扁平上皮がん (SCC) 患者にナブパクリタキセル (アブラキサン) を毎週 (28 日サイクルの 1、8、および 15 日目) 投与する治療の有効性を評価する単群第 II 相試験です。 . サイモン 2 ステージ デザインが使用されます。 最初の 12 人の患者に反応が見られない場合、反応率は 3% を超えないと結論付けられ、ステージ 1 の終了時に無益のため試験が中止されます。 それ以外の場合、試験にはさらに 9 人の患者が登録され、合計 21 人になります。

要約すると、切除不能な局所進行性または遠隔転移性皮膚 SCC の発生は、非常に予後不良をもたらします。 さまざまな種類の全身療法が腫瘍医によって使用されていますが、選択は逸話的な経験と限られた数の症例シリーズと小規模な第 II 相研究に基づいています。 Nab-パクリタキセルは、SCC 形態のいくつかの悪性腫瘍で有意な抗腫瘍活性を示しています。 タキサンは、切除不能な皮膚 SCC の全身治療としてよく使用されます。 この研究は、進行性SCCの治療における第一選択の全身細胞毒性化学療法（細胞毒性療法の定義されたライン）としてのアブラキサンの活性の前向き評価を可能にします。 この第 II 相試験の仮説は、アブラキサンが、最良の全奏効率という主要評価項目によって定義される有意な抗腫瘍活性を示すというものです。 ＳＰＡＲＣ発現の増加は、ｎａｂ－パクリタキセル治療に対する応答と相関し、治療応答のバイオマーカーとして役立つという仮説が立てられている。