Behandeling met Nab-paclitaxel bij cutaan SCC

Niet-melanome huidkankers vertegenwoordigen de meest voorkomende vorm van kanker in de Verenigde Staten, waarbij cutaan SCC 20% van deze maligniteiten uitmaakt. Het risico op het ontwikkelen van huid-SCC is ongeveer 10% in een mensenleven. Dit risico neemt toe met de leeftijd en varieert naargelang de breedtegraad waarin men leeft. De incidentie in de Verenigde Staten neemt toe als gevolg van meerdere factoren, waaronder veranderde patronen van blootstelling aan de zon en vergrijzing van de bevolking. Vroege detectie is van cruciaal belang, aangezien de overgrote meerderheid wordt genezen door definitieve gelokaliseerde therapie met een algemeen genezingspercentage van 5 jaar van meer dan 90%.

Hoewel de overgrote meerderheid van cutane SCC's chirurgisch wordt behandeld met curatieve bedoelingen, varieert het geschatte sterftecijfer van 1-5%, afhankelijk van de gerapporteerde studie. Als er regionale lymfeklieren bij betrokken zijn, is lymfadenectomie een standaardbehandeling, gevolgd door de overweging van adjuvante therapie (bestraling +/- chemotherapie). Een deel van deze patiënten zal uiteindelijk echter inoperabele of in de verte gemetastaseerde recidieven ontwikkelen.

Inoperabel SCC wordt behandeld met behulp van systemische benaderingen die gewoonlijk cytotoxische chemotherapie omvatten. Klinisch onderzoek om de werkzaamheid van specifieke middelen te bepalen is echter zeer beperkt en niet op een rigoureuze manier bestudeerd. Gegevens over de werkzaamheid zijn grotendeels afkomstig van casusrapporten en beperkte casusreeksen en van een zeer klein aantal fase II-onderzoeken. Wat gerichte therapieën betreft, toonde behandeling met cetuximab beperkte activiteit (RR 11%) in een fase II-studie met 36 patiënten. Veel oncologen hebben de neiging om te behandelen met platinamiddelen, taxanen en op 5-FU gebaseerde regimes. Er bestaat echter geen standaard. Als zodanig is er behoefte aan een meer systematisch onderzoek naar de werkzaamheid van specifieke chemotherapeutische middelen met als doel een standaardbehandelingsaanpak te ontwikkelen.

Nab-paclitaxel is een intrigerende optie om te gebruiken voor behandeling, gezien de bewezen werkzaamheid bij andere maligniteiten met SCC-histologie. In de klinische praktijk gebruiken veel oncologen paclitaxel ondanks het ontbreken van rigoureus klinisch onderzoek. Het gebruik van paclitaxel wordt beperkt door toxiciteit geassocieerd met het oplosmiddel Cermaphor EL.

Nab-paclitaxel is een albuminegebonden vorm van paclitaxel. Bij andere maligniteiten zoals borstkanker wordt nab-paclitaxel geassocieerd met verbeterde responspercentages en tijd tot progressie in vergelijking met paclitaxel. Op Nab-paclitaxel gebaseerde chemotherapie is doeltreffend gebleken bij andere maligniteiten met SCC-histologie, waaronder hoofd-halscarcinoom en NSCLC.

SPARC (uitgescheiden eiwit zuur en rijk aan cysteïne), ook bekend als osteonectine en BM-40, is een 43 kD uitgescheiden extracellulair matrix-glycoproteïne dat voor het eerst werd geïdentificeerd in 1984 en waarvan bekend is dat het een hoge bindingsaffiniteit voor albumine heeft. SPARC beïnvloedt verder angiogenese door interactie met groeifactoren zoals VEGF en basic fibroblast growth factor (bFGF). Het bindt zich aan de van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF) die de binding aan zijn receptoren remt. SPARC interageert met bFGF en remt de migratie van endotheelcellen.

Overexpressie van SPARC is gevonden in veel tumortypen, waaronder borst, melanoom, hersenen, dikke darm, huid en verschillende andere, en wordt geassocieerd met een verhoogde tumorinvasie en metastase. Bij melanoom is SPARC-expressie bijvoorbeeld klinisch gecorreleerd met agressiviteit en metastatische fenotypes. In melanoommodellen wordt SPARC geassocieerd met verminderde E-cadherine- en verhoogde N-cadherine-expressie, wat suggereert dat het de epitheel-mesenchymale overgang in de eerdere stadia van kwaadaardige transformatie kan reguleren. SPARC-expressie is ook in verband gebracht met een verhoogde invasiviteit van borstkankercellen. Het is aangetoond dat de afwezigheid van SPARC de ontwikkeling van door UV geïnduceerd plaveiselcelcarcinoom in een muismodel onderdrukt.

Een ander tumorbevorderend mechanisme van SPARC is de interactie met ontsteking. Er zijn aanwijzingen dat SPARC een rol kan spelen bij het dempen van de immuunrespons op tumorcellen. Melanoomcellen zonder SPARC-expressie induceerden rekrutering van neutrofielen, verhoogde chemotactische factoren zoals IL-8, GRO en leukotriënen en resulteerden in afstoting van tumorcellen. Deze waarneming verminderde de rekrutering van neutrofielen in aanwezigheid van SPARC is ook opgemerkt in andere modellen, waaronder SPARC null versus wildtype muizen. SPARC kan de apoptotische route van neutrofielen met Fas-ligand reguleren.

SPARC kan de tumorprogressie op verschillende niveaus beïnvloeden. Het speelt een rol bij epitheel-mesenchymale transformatie. Het bevordert tumorgroei en metastase door immuunsurveillance te remmen en angiogenese te bevorderen en het is gecorreleerd met metastatische celagressiviteit.

De overexpressie van SPARC in veel tumoren en de micro-omgeving van de tumor en zijn hoge bindingsaffiniteit voor albumine maken een albuminegebonden medicijnafgifte aantrekkelijk. Via de door gp60 en caveolae gemedieerde albuminetransportroute wordt albumine van het bloedvat naar de tumor getransporteerd. Albuminegebonden paclitaxel (nab-paclitaxel) werd in januari 2005 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van uitgezaaide borstkanker. Nab-paclitaxel maakt gebruik van dit transport en voert paclitaxel naar tumorcellen. Daar kan het bij voorkeur worden vastgehouden in weefsels die SPARC tot overexpressie brengen. Er is aangetoond dat SPARC tot overexpressie wordt gebracht bij plaveiselcelcarcinomen van het hoofd-halsgebied (61%, versus 0% in normaal hoofd-halsweefsel).

Het gebruik van intra-arterieel nab-paclitaxel is onderzocht bij lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied met responspercentages van 75-78%. Een retrospectieve analyse toonde aan dat opregulatie van SPARC in het tumorweefsel gepaard ging met een verhoogde respons bij 16 patiënten met plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied die intra-arterieel nab-paclitaxel kregen.

Dit is een eenarmige fase II-studie waarin de werkzaamheid wordt beoordeeld van behandeling met nab-paclitaxel (abraxane), wekelijks toegediend (dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 28 dagen) aan patiënten met inoperabel locoregionaal of op afstand gemetastaseerd cutaan plaveiselcelcarcinoom (PCC). . Er wordt gebruik gemaakt van een Simon 2 stage design. Als er bij de eerste 12 patiënten geen respons wordt gezien, wordt geconcludeerd dat het responspercentage niet hoger is dan 3% en wordt de proef stopgezet wegens futiliteit aan het einde van fase één. Anders zal de proef 9 extra patiënten inschrijven voor een totaal van 21.

Samengevat, de ontwikkeling van inoperabel lokaal gevorderd of op afstand gemetastaseerd cutaan SCC geeft een zeer slechte prognose. Hoewel verschillende soorten systemische therapie door oncologen worden gebruikt, zijn de keuzes gebaseerd op anekdotische ervaringen en een beperkt aantal casusreeksen en kleine fase II-onderzoeken. Nab-paclitaxel heeft significante antitumoractiviteit aangetoond bij verschillende maligniteiten van SCC-morfologie. Taxanen worden vaak gebruikt als systemische behandeling voor inoperabele cutane SCC. Deze studie zal prospectieve evaluatie mogelijk maken van de activiteit van abraxane als eerstelijns systemische cytotoxische chemotherapie (een gedefinieerde lijn van cytotoxische therapie) bij de behandeling van vergevorderd SCC. De hypothese van deze fase II-studie is dat abraxane significante antitumoractiviteit zal vertonen, gedefinieerd door een primair eindpunt van het beste algehele responspercentage. Er wordt verondersteld dat een verhoogde SPARC-expressie zal correleren met de respons op de behandeling met nab-paclitaxel en zal dienen als een biomarker voor de respons op de behandeling.