Behandlung mit Nab-Paclitaxel bei kutanem SCC

Nicht-Melanom-Hautkrebs stellt die häufigste Krebsart in den Vereinigten Staaten dar, wobei kutanes SCC 20 % dieser Malignome ausmacht. Das Risiko, im Laufe des Lebens ein kutanes SCC zu entwickeln, liegt bei etwa 10 %. Dieses Risiko steigt mit dem Alter und variiert je nach Breitengrad, in dem man lebt. Die Inzidenzrate in den Vereinigten Staaten steigt aufgrund mehrerer Faktoren, darunter veränderte Sonnenexpositionsmuster und Bevölkerungsalterung. Die Früherkennung ist von entscheidender Bedeutung, da die überwiegende Mehrheit durch eine definitive lokalisierte Therapie mit einer Gesamtheilungsrate von mehr als 90 % über 5 Jahre geheilt wird.

Obwohl die überwiegende Mehrheit der kutanen SCCs mit kurativer Absicht chirurgisch behandelt wird, liegt die geschätzte Sterblichkeitsrate je nach berichteter Studie zwischen 1 und 5 %. Wenn regionale Lymphknoten betroffen sind, ist ein Standardbehandlungsansatz die Lymphadenektomie, gefolgt von der Erwägung einer adjuvanten Therapie (Strahlung +/- Chemotherapie). Eine Untergruppe dieser Patienten wird jedoch letztendlich inoperable oder entfernt metastasierende Rezidive entwickeln.

Inoperables SCC wird mit systemischen Ansätzen behandelt, die normalerweise eine zytotoxische Chemotherapie umfassen. Klinische Untersuchungen zur Bestimmung der Wirksamkeit spezifischer Wirkstoffe waren jedoch sehr begrenzt und wurden nicht streng untersucht. Die Wirksamkeitsdaten stammen größtenteils aus Fallberichten und begrenzten Fallserien sowie aus einer sehr kleinen Anzahl von Phase-II-Studien. Bei den zielgerichteten Therapien zeigte die Behandlung mit Cetuximab in einer Phase-II-Studie mit 36 ​​Patienten eine begrenzte Aktivität (RR 11 %). Viele Onkologen neigen dazu, mit Platinmitteln, Taxanen und 5-FU-basierten Therapien zu behandeln. Es existiert jedoch kein Standard. Daher besteht die Notwendigkeit, die Wirksamkeit spezifischer Chemotherapeutika systematischer zu untersuchen, um einen Standardbehandlungsansatz zu entwickeln.

Nab-Paclitaxel ist eine interessante Option für die Behandlung, da seine Wirksamkeit bei anderen malignen Erkrankungen mit SCC-Histologie nachgewiesen wurde. In der klinischen Praxis verwenden viele Onkologen Paclitaxel trotz des Fehlens strenger klinischer Untersuchungen. Die Anwendung von Paclitaxel ist durch Toxizitäten im Zusammenhang mit dem Lösungsmittel Cermaphor EL eingeschränkt.

Nab-Paclitaxel ist eine albumingebundene Form von Paclitaxel. Bei anderen Malignomen wie Brustkrebs ist nab-Paclitaxel im Vergleich zu Paclitaxel mit verbesserten Ansprechraten und einer verbesserten Zeit bis zur Progression verbunden. Die auf Nab-Paclitaxel basierende Chemotherapie hat sich bei anderen malignen Erkrankungen mit SCC-Histologie, einschließlich Kopf-Hals-Karzinom und NSCLC, als wirksam erwiesen.

SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cystein), auch bekannt als Osteonectin und BM-40, ist ein 43 kD großes sezerniertes Glykoprotein der extrazellulären Matrix, das erstmals 1984 identifiziert wurde und eine hohe Bindungsaffinität für Albumin aufweist. SPARC beeinflusst ferner die Angiogenese durch Wechselwirkung mit Wachstumsfaktoren wie VEGF und dem basischen Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF). Es bindet an den Thrombozyten-Wachstumsfaktor (PDGF) und hemmt die Bindung an seine Rezeptoren. SPARC interagiert mit bFGF und hemmt die Migration von Endothelzellen.

Eine Überexpression von SPARC wurde in vielen Tumorarten gefunden, einschließlich Brust, Melanom, Gehirn, Dickdarm, Haut und mehreren anderen, und ist mit einer erhöhten Tumorinvasion und Metastasierung verbunden. Zum Beispiel ist beim Melanom die SPARC-Expression klinisch mit Aggressivität und metastatischen Phänotypen korreliert. In Melanommodellen ist SPARC mit einer verringerten E-Cadherin- und einer erhöhten N-Cadherin-Expression assoziiert, was darauf hindeutet, dass es den epithelial-mesenchymalen Übergang in den früheren Stadien der malignen Transformation regulieren könnte. Die SPARC-Expression wurde auch mit einer erhöhten Invasivität von Brustkrebszellen in Verbindung gebracht. Es wurde gezeigt, dass das Fehlen von SPARC die Entwicklung von UV-induziertem Plattenepithelkarzinom in einem Mausmodell unterdrückt.

Ein weiterer tumorfördernder Mechanismus von SPARC liegt in seiner Wechselwirkung mit Entzündungen. Es gibt Hinweise darauf, dass SPARC eine Rolle bei der Dämpfung der Immunantwort auf Tumorzellen spielen könnte. Melanomzellen ohne SPARC-Expression induzierten die Rekrutierung von Neutrophilen, erhöhten chemotaktische Faktoren wie IL-8, GRO und Leukotriene und führten zur Abstoßung von Tumorzellen. Diese Beobachtung verringerte die Rekrutierung von Neutrophilen in Gegenwart von SPARC wurde auch in anderen Modellen festgestellt, einschließlich SPARC-Null-Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen. SPARC kann den apoptotischen Weg von Neutrophilen unter Beteiligung des Fas-Liganden regulieren.

SPARC ist in der Lage, die Tumorprogression auf mehreren Ebenen zu beeinflussen. Es spielt eine Rolle bei der epithelial-mesenchymalen Transformation. Es fördert das Tumorwachstum und die Metastasierung durch Hemmung der Immunüberwachung und Förderung der Angiogenese und korreliert mit der Aggressivität metastatischer Zellen.

Die Überexpression von SPARC in vielen Tumoren und der Tumormikroumgebung und seine hohe Bindungsaffinität für Albumin machen eine albumingebundene Arzneimittelabgabe attraktiv. Über den gp60- und Caveolae-vermittelten Albumin-Transportweg wird Albumin aus dem Blutgefäß in den Tumor transportiert. Albumingebundenes Paclitaxel (nab-Paclitaxel) wurde im Januar 2005 von der FDA für die Behandlung von metastasierendem Brustkrebs zugelassen. Nab-Paclitaxel nutzt diesen Transport von Paclitaxel in die Tumorzellen. Dort kann es bevorzugt in Geweben zurückgehalten werden, die SPARC überexprimieren. Es wurde gezeigt, dass SPARC in Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses überexprimiert wird (61 % gegenüber 0 % in normalem Kopf- und Halsgewebe).

Die Anwendung von intraarteriellem nab-Paclitaxel wurde bei lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses mit Ansprechraten von 75-78 % untersucht. Eine retrospektive Analyse zeigte, dass eine SPARC-Hochregulation im Tumorgewebe bei 16 Patienten mit Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses, die intraarterielles nab-Paclitaxel erhielten, mit einem erhöhten Ansprechen verbunden war.

Dies ist eine einarmige Phase-II-Studie, die die Wirksamkeit der Behandlung mit nab-Paclitaxel (Abraxane) bewertet, das wöchentlich (Tage 1, 8 und 15 des 28-Tage-Zyklus) an Patienten mit inoperablem lokoregionalem oder entfernt metastasiertem Plattenepithelkarzinom (SCC) verabreicht wird. . Es wird ein Bühnenbild von Simon 2 verwendet. Wenn bei den ersten 12 Patienten kein Ansprechen zu sehen ist, wird geschlussfolgert, dass die Ansprechrate nicht mehr als 3 % beträgt, und die Studie wird am Ende der ersten Phase wegen Vergeblichkeit abgebrochen. Andernfalls werden 9 weitere Patienten für insgesamt 21 Patienten in die Studie aufgenommen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Entwicklung eines inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder entfernt metastasierten kutanen SCC eine sehr schlechte Prognose verleiht. Während verschiedene Arten der systemischen Therapie von Onkologen verwendet werden, basieren die Entscheidungen auf anekdotischen Erfahrungen und einer begrenzten Anzahl von Fallserien und kleinen Phase-II-Studien. Nab-Paclitaxel hat bei mehreren malignen Erkrankungen mit SCC-Morphologie eine signifikante Antitumoraktivität gezeigt. Taxane werden oft als systemische Behandlung für inoperables kutanes SCC verwendet. Diese Studie wird eine prospektive Bewertung der Aktivität von Abraxane als systemische zytotoxische Chemotherapie der ersten Wahl (eine definierte Linie der zytotoxischen Therapie) bei der Behandlung von fortgeschrittenem SCC ermöglichen. Die Hypothese dieser Phase-II-Studie ist, dass Abraxane eine signifikante Anti-Tumor-Aktivität zeigen wird, die durch einen primären Endpunkt der besten Gesamtansprechrate definiert ist. Es wird angenommen, dass eine erhöhte SPARC-Expression mit dem Ansprechen auf die Behandlung mit nab-Paclitaxel korreliert und als Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung dient.