Léčba Nab-paclitaxelem v kožním SCC

Nemelanomové rakoviny kůže představují nejběžnější typ rakoviny ve Spojených státech, přičemž kožní SCC zahrnuje 20 % těchto malignit. Riziko rozvoje kožního SCC je přibližně 10 % za život. Toto riziko se zvyšuje s věkem a liší se podle zeměpisné šířky, ve které člověk žije. Míra výskytu ve Spojených státech se zvyšuje v důsledku mnoha faktorů, včetně změněných vzorců vystavení slunci a stárnutí populace. Včasná detekce je kritická, protože velká většina je vyléčena definitivní lokalizovanou terapií s celkovou 5letou mírou vyléčení vyšší než 90 %.

Přestože velká většina kožních SCC je léčena chirurgicky s kurativním záměrem, odhadovaná úmrtnost se pohybuje od 1 do 5 % v závislosti na hlášené studii. Pokud jsou postiženy regionální lymfatické uzliny, standardním léčebným postupem je lymfadenektomie s následným zvážením adjuvantní terapie (radiace +/- chemoterapie). U podskupiny těchto pacientů se však nakonec vyvinou neresekovatelné nebo vzdáleně metastatické recidivy.

Neresekabilní SCC se léčí pomocí systémových přístupů, které obvykle zahrnují cytotoxickou chemoterapii. Klinický výzkum ke stanovení účinnosti specifických látek byl však velmi omezený a nebyl studován přísným způsobem. Údaje o účinnosti pocházejí převážně z kazuistik a omezených sérií případů a z velmi malého počtu studií fáze II. Pokud jde o cílenou terapii, léčba cetuximabem prokázala omezenou aktivitu (RR 11 %) ve studii fáze II s 36 pacienty. Mnoho onkologů má tendenci léčit platinové přípravky, taxany a režimy založené na 5-FU. Žádný standard však neexistuje. Jako taková existuje potřeba systematičtěji zkoumat účinnost specifických chemoterapeutických činidel s cílem vyvinout standardní léčebný přístup.

Nab-paclitaxel je zajímavou možností pro použití k léčbě vzhledem k prokázané účinnosti u jiných malignit s histologií SCC. V klinické praxi mnoho onkologů používá paklitaxel i přes nedostatek přísných klinických studií. Použití paclitaxelu je omezeno toxicitou spojenou s rozpouštědlem Cermaphor EL.

Nab-paclitaxel je forma paklitaxelu vázaná na albumin. U jiných malignit, jako je rakovina prsu, je nab-paclitaxel spojen se zlepšenou mírou odezvy a dobou do progrese ve srovnání s paklitaxelem. Chemoterapie založená na nab-paclitaxelu prokázala účinnost u jiných malignit s histologií SCC, včetně karcinomu hlavy a krku a NSCLC.

SPARC (sekretovaný protein kyselý a bohatý na cystein), také známý jako osteonektin a BM-40, je 43kD sekretovaný glykoprotein extracelulární matrix, poprvé identifikovaný v roce 1984 a který má vysokou vazebnou afinitu k albuminu. SPARC dále ovlivňuje angiogenezi interakcí s růstovými faktory, jako je VEGF a základní fibroblastový růstový faktor (bFGF). Váže se na destičkový růstový faktor (PDGF), který inhibuje vazbu na jeho receptory. SPARC interaguje s bFGF a inhibuje migraci endoteliálních buněk.

Nadměrná exprese SPARC byla nalezena u mnoha typů nádorů včetně prsu, melanomu, mozku, tlustého střeva, kůže a několika dalších a je spojena se zvýšenou invazí nádorů a metastázami. Například u melanomu exprese SPARC klinicky koreluje s agresivitou a metastatickými fenotypy. V modelech melanomu je SPARC spojen se sníženou expresí E-cadherinu a zvýšenou expresí N-cadherinu, což naznačuje, že může regulovat epiteliálně-mezenchymální přechod v dřívějších fázích maligní transformace. Exprese SPARC je také spojována se zvýšenou invazivitou buněk rakoviny prsu. Bylo ukázáno, že nepřítomnost SPARC potlačuje vývoj spinocelulárního karcinomu indukovaného UV zářením na myším modelu.

Další nádor podporující mechanismus SPARC je v jeho interakci se zánětem. Existují důkazy, že SPARC může hrát roli při tlumení imunitní odpovědi na nádorové buňky. Melanomové buňky postrádající expresi SPARC indukovaly nábor neutrofilů, zvýšily chemotaktické faktory jako IL-8, GRO a leukotrieny a vedly k odmítnutí nádorových buněk. Toto pozorování snížené náboru neutrofilů v přítomnosti SPARC bylo také zaznamenáno v jiných modelech včetně SPARC null versus divokého typu myší. SPARC může regulovat apoptotickou dráhu neutrofilů zahrnujících Fas ligand.

SPARC je schopen ovlivnit progresi nádoru na několika úrovních. Hraje roli v epiteliálně-mezenchymální transformaci. Podporuje růst nádoru a metastázy inhibicí imunitního dozoru a podporou angiogeneze a je v korelaci s agresivitou metastatických buněk.

Nadměrná exprese SPARC v mnoha nádorech a mikroprostředí nádoru a jeho vysoká vazebná afinita k albuminu činí podávání léku vázaného na albumin atraktivním. Cestou transportu albuminu zprostředkovaného gp60 a caveolae je albumin transportován z krevní cévy do nádoru. Paklitaxel vázaný na albumin (nab-paclitaxel) byl schválen FDA v lednu 2005 pro léčbu metastatického karcinomu prsu. Nab-paclitaxel využívá tohoto transportního přenosu paclitaxelu do nádorových buněk. Tam může být přednostně zadržován v tkáních nadměrně exprimujících SPARC. Bylo prokázáno, že SPARC je nadměrně exprimován u spinocelulárních karcinomů hlavy a krku (61 % oproti 0 % v normální tkáni hlavy a krku).

Použití intraarteriálního nab-paclitaxelu bylo zkoumáno u lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu hlavy a krku s mírou odpovědi 75–78 %. Retrospektivní analýza ukázala, že upregulace SPARC v nádorové tkáni byla spojena se zvýšenou odpovědí u 16 pacientů se spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, kteří dostávali intraarteriální nab-paclitaxel.

Toto je jednoramenná studie fáze II hodnotící účinnost léčby nab-paclitaxelem (abraxanem) podávaným týdně (1., 8. a 15. den 28denního cyklu) pacientům s neresekovatelným lokoregionálním nebo vzdáleně metastatickým kožním spinocelulárním karcinomem (SCC) . Bude použit scénický design Simon 2. Pokud u prvních 12 pacientů nejsou pozorovány žádné odpovědi, dojde k závěru, že míra odpovědi není větší než 3 % a studie bude zastavena z důvodu marnosti na konci první fáze. Jinak do studie bude zařazeno 9 dalších pacientů, celkem 21.

Stručně řečeno, vývoj neresekovatelného lokálně pokročilého nebo vzdáleně metastatického kožního SCC poskytuje velmi špatnou prognózu. Zatímco onkologové používají různé typy systémové terapie, výběr je založen na neoficiálních zkušenostech a omezeném počtu sérií případů a malých studií fáze II. Nab-paclitaxel prokázal významnou protinádorovou aktivitu u několika malignit morfologie SCC. Taxany se často používají jako systémová léčba neresekabilního kožního SCC. Tato studie umožní prospektivní hodnocení aktivity abraxanu jako první linie systémové cytotoxické chemoterapie (definovaná linie cytotoxické terapie) v léčbě pokročilého SCC. Hypotézou této studie fáze II je, že abraxane bude vykazovat významnou protinádorovou aktivitu definovanou primárním koncovým bodem nejlepší celkové míry odezvy. Předpokládá se, že zvýšená exprese SPARC bude korelovat s odpovědí na léčbu nab-paclitaxelem a bude sloužit jako biomarker pro odpověď na léčbu.