Tratamiento con Nab-paclitaxel en CCE cutáneo

Los cánceres de piel no melanoma representan el tipo de cáncer más común en los Estados Unidos y el SCC cutáneo comprende el 20 % de estas neoplasias malignas. El riesgo de desarrollar SCC cutáneo es de aproximadamente 10% a lo largo de la vida. Este riesgo aumenta con la edad y varía según la latitud en la que se vive. La tasa de incidencia en los Estados Unidos está aumentando como resultado de múltiples factores, incluidos los patrones alterados de exposición al sol y el envejecimiento de la población. La detección temprana es fundamental, ya que la gran mayoría se cura con una terapia localizada definitiva con una tasa de curación general a los 5 años superior al 90 %.

Aunque la gran mayoría de los SCC cutáneos se tratan quirúrgicamente con intención curativa, la tasa de letalidad estimada oscila entre el 1 y el 5 %, según el estudio informado. Si los ganglios linfáticos regionales están involucrados, un enfoque de tratamiento estándar es la linfadenectomía seguida de la consideración de terapia adyuvante (radiación +/- quimioterapia). Sin embargo, un subgrupo de estos pacientes finalmente desarrollará recurrencias irresecables o metastásicas distantes.

El SCC no resecable se trata mediante enfoques sistémicos que generalmente incluyen quimioterapia citotóxica. Sin embargo, la investigación clínica para determinar la eficacia de agentes específicos ha sido muy limitada y no se ha estudiado de manera rigurosa. Los datos de eficacia provienen en gran medida de informes de casos y series de casos limitadas y de un número muy pequeño de ensayos de fase II. En cuanto a las terapias dirigidas, el tratamiento con cetuximab demostró una actividad limitada (RR 11 %) en un ensayo de fase II con 36 pacientes. Muchos oncólogos tienden a tratar con agentes de platino, taxanos y regímenes basados ​​en 5-FU. Sin embargo, no existe un estándar. Como tal, existe la necesidad de explorar más sistemáticamente la eficacia de agentes quimioterapéuticos específicos con el objetivo de desarrollar un enfoque de tratamiento estándar.

El nab-paclitaxel es una opción intrigante para usar en el tratamiento dada la eficacia demostrada en otras neoplasias malignas con histología de SCC. En la práctica clínica, muchos oncólogos usan paclitaxel a pesar de la falta de una investigación clínica rigurosa. El uso de paclitaxel está limitado por las toxicidades asociadas con el solvente Cermaphor EL.

Nab-paclitaxel es una forma de paclitaxel unida a albúmina. En otras neoplasias malignas como el cáncer de mama, el nab-paclitaxel se asocia con mejores tasas de respuesta y tiempo hasta la progresión en relación con el paclitaxel. La quimioterapia basada en nab-paclitaxel ha demostrado eficacia en otras neoplasias malignas con histología de SCC, incluido el carcinoma de cabeza y cuello y el NSCLC.

SPARC (proteína secretada ácida y rica en cisteína), también conocida como osteonectina y BM-40, es una glicoproteína de matriz extracelular secretada de 43 kD identificada por primera vez en 1984 y se observó que tiene una alta afinidad de unión por la albúmina. SPARC afecta aún más la angiogénesis al interactuar con factores de crecimiento como VEGF y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF). Se une al factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) inhibiendo la unión a sus receptores. SPARC interactúa con bFGF e inhibe la migración de células endoteliales.

La sobreexpresión de SPARC se ha encontrado en muchos tipos de tumores, incluidos los de mama, melanoma, cerebro, colon, piel y varios otros, y se asocia con una mayor invasión tumoral y metástasis. Por ejemplo, en el melanoma, la expresión de SPARC se correlaciona clínicamente con la agresividad y los fenotipos metastásicos. En modelos de melanoma, SPARC se asocia con una disminución de la E-cadherina y un aumento de la expresión de N-cadherina, lo que sugiere que puede regular la transición epitelial-mesenquimatosa en las primeras etapas de la transformación maligna. La expresión de SPARC también se ha asociado con una mayor invasividad de células de cáncer de mama. Se ha demostrado que la ausencia de SPARC suprime el desarrollo de carcinoma de células escamosas inducido por UV en un modelo de ratón.

Otro mecanismo promotor de tumores de SPARC está en su interacción con la inflamación. Hay evidencia de que SPARC puede desempeñar un papel en la amortiguación de la respuesta inmune a las células tumorales. Las células de melanoma que carecen de la expresión de SPARC indujeron el reclutamiento de neutrófilos, aumentaron los factores quimiotácticos como IL-8, GRO y leucotrienos y provocaron el rechazo de las células tumorales. Esta observación disminuyó el reclutamiento de neutrófilos en presencia de SPARC también se ha observado en otros modelos que incluyen ratones SPARC nulos versus de tipo salvaje. SPARC puede regular la vía apoptótica de los neutrófilos que implican el ligando Fas.

SPARC puede afectar la progresión del tumor en varios niveles. Desempeña un papel en la transformación epitelial-mesenquimatosa. Promueve el crecimiento tumoral y la metástasis al inhibir la vigilancia inmunológica y promover la angiogénesis y se correlaciona con la agresividad de las células metastásicas.

La sobreexpresión de SPARC en muchos tumores y el microambiente tumoral y su alta afinidad de unión por la albúmina hacen atractiva la administración de fármacos unidos a la albúmina. A través de la ruta de transporte de albúmina mediada por gp60 y caveolas, la albúmina se transporta desde el vaso sanguíneo al tumor. El paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) fue aprobado por la FDA en enero de 2005 para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. Nab-paclitaxel aprovecha este transporte llevando paclitaxel a las células tumorales. Allí puede ser retenido preferentemente en tejidos que sobreexpresan SPARC. Se ha demostrado que SPARC se sobreexpresa en los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello (61 %, frente al 0 % en el tejido normal de cabeza y cuello).

El uso de nab-paclitaxel intraarterial se ha examinado en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado con tasas de respuesta del 75-78%. Un análisis retrospectivo mostró que la regulación ascendente de SPARC en el tejido tumoral se asoció con una mayor respuesta en 16 pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello que recibieron nab-paclitaxel intraarterial.

Este es un estudio de fase II de un solo brazo que evalúa la eficacia del tratamiento con nab-paclitaxel (abraxane) administrado semanalmente (días 1, 8 y 15 de un ciclo de 28 días) a pacientes con carcinoma cutáneo de células escamosas (SCC) locorregional irresecable o metastásico a distancia. . Se utilizará una escenografía Simon 2. Si no se observan respuestas en los primeros 12 pacientes, se concluirá que la tasa de respuesta no supera el 3 % y el ensayo se detendrá por inutilidad al final de la etapa uno. De lo contrario, el ensayo inscribirá a 9 pacientes más para un total de 21.

En resumen, el desarrollo de SCC cutáneo no resecable localmente avanzado o metastásico a distancia confiere un pronóstico muy pobre. Si bien los oncólogos utilizan varios tipos de terapia sistémica, las opciones se basan en experiencias anecdóticas y en un número limitado de series de casos y pequeños estudios de fase II. Nab-paclitaxel ha demostrado una actividad antitumoral significativa en varias neoplasias malignas de morfología SCC. Los taxanos se utilizan a menudo como tratamiento sistémico para el SCC cutáneo no resecable. Este estudio permitirá una evaluación prospectiva de la actividad de abraxane como quimioterapia citotóxica sistémica de primera línea (una línea definida de terapia citotóxica) en el tratamiento del SCC avanzado. La hipótesis de este estudio de fase II es que abraxane demostrará una actividad antitumoral significativa definida por un criterio de valoración principal de la mejor tasa de respuesta general. Se supone que el aumento de la expresión de SPARC se correlacionará con la respuesta al tratamiento con nab-paclitaxel y servirá como biomarcador para la respuesta al tratamiento.