Лечение с помощью Nab-паклитаксела при плоскоклеточном раке кожи

Немеланомный рак кожи представляет собой наиболее распространенный тип рака в Соединенных Штатах, при этом кожный плоскоклеточный рак составляет 20% этих злокачественных новообразований. Риск развития кожного плоскоклеточного рака составляет примерно 10% в течение жизни. Этот риск увеличивается с возрастом и варьируется в зависимости от широты, в которой живет человек. Уровень заболеваемости в Соединенных Штатах увеличивается в результате множества факторов, включая изменение режима воздействия солнца и старение населения. Раннее выявление имеет решающее значение, так как подавляющее большинство излечиваются с помощью окончательной локальной терапии с общим 5-летним показателем излечения более 90%.

Хотя подавляющее большинство кожных SCC лечат хирургическим путем с лечебной целью, предполагаемая летальность колеблется от 1 до 5% в зависимости от опубликованного исследования. Если поражены регионарные лимфатические узлы, стандартным подходом к лечению является лимфаденэктомия с последующим рассмотрением вопроса о адъювантной терапии (лучевая +/- химиотерапия). Однако у части этих пациентов в конечном итоге разовьются нерезектабельные или отдаленные метастатические рецидивы.

Нерезектабельный плоскоклеточный рак лечится с использованием системных подходов, обычно включающих цитотоксическую химиотерапию. Однако клинические исследования для определения эффективности конкретных агентов были очень ограничены и не изучались тщательным образом. Данные об эффективности получены в основном из отчетов о клинических случаях и ограниченных серий случаев, а также из очень небольшого числа испытаний фазы II. Что касается таргетной терапии, то лечение цетуксимабом продемонстрировало ограниченную активность (ОР 11%) в исследовании II фазы с участием 36 пациентов. Многие онкологи склонны лечить препаратами платины, таксанами и схемами на основе 5-фторурацила. Однако никакого стандарта не существует. Таким образом, необходимо более систематически исследовать эффективность конкретных химиотерапевтических агентов с целью разработки стандартного подхода к лечению.

Наб-паклитаксел представляет собой интригующий вариант для лечения, учитывая продемонстрированную эффективность при других злокачественных новообразованиях с гистологией плоскоклеточного рака. В клинической практике многие онкологи используют паклитаксел, несмотря на отсутствие тщательных клинических исследований. Использование паклитаксела ограничено токсичностью, связанной с растворителем Cermaphor EL.

Наб-паклитаксел представляет собой связанную с альбумином форму паклитаксела. При других злокачественных новообразованиях, таких как рак молочной железы, наб-паклитаксел связан с улучшенной частотой ответа и временем до прогрессирования по сравнению с паклитакселом. Химиотерапия на основе наб-паклитаксела продемонстрировала эффективность при других злокачественных новообразованиях с гистологическим SCC, включая карциному головы и шеи и НМРЛ.

SPARC (секретируемый белок, кислый и богатый цистеином), также известный как остеонектин и BM-40, представляет собой секретируемый гликопротеин внеклеточного матрикса массой 43 кДа, впервые идентифицированный в 1984 году и имеющий высокую аффинность связывания с альбумином. SPARC дополнительно влияет на ангиогенез, взаимодействуя с факторами роста, такими как VEGF и основной фактор роста фибробластов (bFGF). Он связывается с фактором роста тромбоцитов (PDGF), ингибируя связывание с его рецепторами. SPARC взаимодействует с bFGF и ингибирует миграцию эндотелиальных клеток.

Сверхэкспрессия SPARC была обнаружена во многих типах опухолей, включая рак молочной железы, меланому, головной мозг, толстую кишку, кожу и некоторые другие, и связана с повышенной инвазией опухоли и метастазированием. Например, при меланоме экспрессия SPARC клинически коррелирует с агрессивностью и метастатическими фенотипами. В моделях меланомы SPARC ассоциируется со сниженной экспрессией E-кадгерина и повышенной экспрессией N-кадгерина, что позволяет предположить, что он может регулировать эпителиально-мезенхимальный переход на более ранних стадиях злокачественной трансформации. Экспрессия SPARC также была связана с повышенной инвазивностью клеток рака молочной железы. Было показано, что отсутствие SPARC подавляет развитие плоскоклеточной карциномы, индуцированной УФ-излучением, на мышиной модели.

Другой механизм SPARC, способствующий развитию опухоли, заключается в его взаимодействии с воспалением. Имеются данные о том, что SPARC может играть роль в подавлении иммунного ответа на опухолевые клетки. Клетки меланомы, лишенные экспрессии SPARC, индуцировали рекрутирование нейтрофилов, увеличивали хемотаксические факторы, такие как IL-8, GRO и лейкотриены, и приводили к отторжению опухолевых клеток. Это наблюдение снижает рекрутирование нейтрофилов в присутствии SPARC, а также было отмечено в других моделях, включая мышей с нулевым SPARC по сравнению с мышами дикого типа. SPARC может регулировать путь апоптоза нейтрофилов с участием лиганда Fas.

SPARC способен влиять на прогрессирование опухоли на нескольких уровнях. Он играет роль в эпителиально-мезенхимальной трансформации. Он способствует росту опухоли и метастазированию, подавляя иммунный надзор и стимулируя ангиогенез, и коррелирует с агрессивностью метастатических клеток.

Сверхэкспрессия SPARC во многих опухолях и микроокружении опухоли, а также его высокая аффинность связывания с альбумином делают доставку лекарств, связанных с альбумином, привлекательной. По пути транспорта альбумина, опосредованному gp60 и кавеолами, альбумин транспортируется из кровеносного сосуда в опухоль. Связанный с альбумином паклитаксел (наб-паклитаксел) был одобрен FDA в январе 2005 г. для лечения метастатического рака молочной железы. Nab-паклитаксел использует этот транспорт, переносящий паклитаксел в опухолевые клетки. Там он может преимущественно сохраняться в тканях, сверхэкспрессирующих SPARC. Было показано, что SPARC сверхэкспрессируется в плоскоклеточных карциномах головы и шеи (61% по сравнению с 0% в нормальных тканях головы и шеи).

Использование внутриартериального наб-паклитаксела изучалось при местно-распространенной плоскоклеточной карциноме головы и шеи с частотой ответа 75-78%. Ретроспективный анализ показал, что активация SPARC в опухолевой ткани была связана с повышенным ответом у 16 ​​пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, которым внутриартериально вводили наб-паклитаксел.

Это одногрупповое исследование фазы II, в котором оценивается эффективность лечения наб-паклитакселом (абраксаном), вводимым еженедельно (1, 8 и 15 дни 28-дневного цикла) у пациентов с нерезектабельной местно-регионарной или отдаленно метастатической кожной плоскоклеточной карциномой (SCC). . Будет использован дизайн сцены Simon 2. Если у первых 12 пациентов не будет ответа, будет сделан вывод, что частота ответа не превышает 3%, и исследование будет остановлено за неэффективностью в конце первой стадии. В противном случае в исследование будет включено еще 9 пациентов, всего 21 человек.

Таким образом, развитие нерезектабельного местно-распространенного или отдаленно метастатического кожного плоскоклеточного рака дает очень плохой прогноз. Несмотря на то, что онкологи используют различные виды системной терапии, выбор основан на отдельных случаях, ограниченном количестве серий случаев и небольших исследованиях II фазы. Наб-паклитаксел продемонстрировал значительную противоопухолевую активность при нескольких злокачественных новообразованиях морфологии плоскоклеточного рака. Таксаны часто используются в качестве системного лечения неоперабельного плоскоклеточного рака кожи. Это исследование позволит провести проспективную оценку активности абраксана в качестве первой линии системной цитотоксической химиотерапии (определенная линия цитотоксической терапии) при лечении распространенного плоскоклеточного рака. Гипотеза этого исследования фазы II заключается в том, что абраксан продемонстрирует значительную противоопухолевую активность, определяемую первичной конечной точкой наилучшей общей частоты ответа. Предполагается, что повышенная экспрессия SPARC будет коррелировать с ответом на лечение наб-паклитакселом и служить биомаркером ответа на лечение.