Leczenie Nab-paklitakselem w skórnym SCC

Nieczerniakowe nowotwory skóry stanowią najczęstszy typ nowotworu w Stanach Zjednoczonych, a SCC skóry stanowi 20% tych nowotworów złośliwych. Ryzyko rozwoju skórnego SCC wynosi około 10% w ciągu życia. Ryzyko to wzrasta wraz z wiekiem i zmienia się w zależności od szerokości geograficznej, w której się żyje. Częstość występowania w Stanach Zjednoczonych rośnie w wyniku wielu czynników, w tym zmienionych wzorców ekspozycji na słońce i starzenia się populacji. Wczesne wykrycie ma kluczowe znaczenie, ponieważ zdecydowana większość jest wyleczona za pomocą ostatecznej terapii miejscowej, a ogólny 5-letni wskaźnik wyleczeń przekracza 90%.

Chociaż zdecydowana większość skórnych SCC jest leczona chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, szacowany wskaźnik śmiertelności wynosi od 1 do 5%, w zależności od zgłoszonych badań. Jeśli zajęte są regionalne węzły chłonne, standardowym postępowaniem jest limfadenektomia, a następnie rozważenie leczenia uzupełniającego (napromienianie +/- chemioterapia). Jednak u części tych pacjentów ostatecznie rozwiną się nawroty nieoperacyjne lub z odległymi przerzutami.

Nieoperacyjny SCC jest leczony przy użyciu metod systemowych, zwykle obejmujących chemioterapię cytotoksyczną. Jednak badania kliniczne mające na celu określenie skuteczności określonych środków były bardzo ograniczone i nie były badane w rygorystyczny sposób. Dane dotyczące skuteczności pochodzą głównie z opisów przypadków i ograniczonych serii przypadków oraz z bardzo małej liczby badań fazy II. Jeśli chodzi o terapie celowane, leczenie cetuksymabem wykazało ograniczoną aktywność (RR 11%) w badaniu II fazy z udziałem 36 pacjentów. Wielu onkologów ma tendencję do leczenia środkami platynowymi, taksanami i schematami opartymi na 5-FU. Jednak żaden standard nie istnieje. W związku z tym istnieje potrzeba bardziej systematycznego badania skuteczności określonych środków chemioterapeutycznych w celu opracowania standardowego podejścia do leczenia.

Nab-paklitaksel jest intrygującą opcją do zastosowania w leczeniu, biorąc pod uwagę wykazaną skuteczność w innych nowotworach złośliwych o histologii SCC. W praktyce klinicznej wielu onkologów stosuje paklitaksel pomimo braku rygorystycznych badań klinicznych. Stosowanie paklitakselu jest ograniczone przez toksyczność związaną z rozpuszczalnikiem Cermaphor EL.

Nab-paklitaksel jest formą paklitakselu związaną z albuminami. W innych nowotworach złośliwych, takich jak rak piersi, nab-paklitaksel wiąże się z poprawą wskaźników odpowiedzi i czasu do progresji w porównaniu z paklitakselem. Chemioterapia oparta na nab-paklitakselu wykazała skuteczność w innych nowotworach złośliwych z histologią SCC, w tym w raku głowy i szyi oraz NSCLC.

SPARC (wydzielane białko kwasowe i bogate w cysteinę), znane również jako osteonektyna i BM-40, jest wydzielaną glikoproteiną macierzy zewnątrzkomórkowej o masie cząsteczkowej 43 kD, zidentyfikowaną po raz pierwszy w 1984 r. i odnotowaną jako wykazująca wysokie powinowactwo wiązania z albuminami. SPARC dodatkowo wpływa na angiogenezę poprzez interakcję z czynnikami wzrostu, takimi jak VEGF i podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF). Wiąże się z płytkopochodnym czynnikiem wzrostu (PDGF), hamując wiązanie z jego receptorami. SPARC oddziałuje z bFGF i hamuje migrację komórek śródbłonka.

Nadekspresję SPARC stwierdzono w wielu typach nowotworów, w tym w raku sutka, czerniaku, mózgu, okrężnicy, skórze i kilku innych, i jest ona związana ze zwiększoną inwazją nowotworu i przerzutami. Na przykład w czerniaku ekspresja SPARC jest klinicznie skorelowana z fenotypami agresywności i przerzutów. W modelach czerniaka SPARC jest związany ze zmniejszoną ekspresją E-kadheryny i zwiększoną ekspresją N-kadheryny, co sugeruje, że może regulować przejście nabłonkowo-mezenchymalne we wcześniejszych stadiach transformacji złośliwej. Ekspresja SPARC została również powiązana ze zwiększoną inwazyjnością komórek raka piersi. Wykazano, że brak SPARC hamuje rozwój raka płaskonabłonkowego indukowanego promieniowaniem UV w modelu mysim.

Innym mechanizmem SPARC promującym nowotwór jest jego interakcja ze stanem zapalnym. Istnieją dowody na to, że SPARC może odgrywać rolę w tłumieniu odpowiedzi immunologicznej na komórki nowotworowe. Komórki czerniaka pozbawione ekspresji SPARC indukowały rekrutację neutrofili, zwiększały czynniki chemotaktyczne, takie jak IL-8, GRO i leukotrieny, co skutkowało odrzuceniem komórek nowotworowych. Ta obserwacja zmniejszająca rekrutację neutrofili w obecności SPARC została również odnotowana w innych modelach, w tym u myszy SPARC zerowych i typu dzikiego. SPARC może regulować szlak apoptozy neutrofili z udziałem ligandu Fas.

SPARC może wpływać na progresję nowotworu na kilku poziomach. Odgrywa rolę w przemianach nabłonkowo-mezenchymalnych. Promuje wzrost guza i przerzuty poprzez hamowanie nadzoru immunologicznego i promowanie angiogenezy i jest skorelowany z agresywnością komórek przerzutowych.

Nadekspresja SPARC w wielu guzach i mikrośrodowisku guza oraz jego wysokie powinowactwo wiązania z albuminą sprawiają, że dostarczanie leku związanego z albuminą jest atrakcyjne. Poprzez szlak transportu albumin, w którym pośredniczy gp60 i kaweole, albumina jest transportowana z naczynia krwionośnego do guza. Paklitaksel związany z albuminami (nab-paklitaksel) został zatwierdzony przez FDA w styczniu 2005 r. do leczenia raka piersi z przerzutami. Nab-paklitaksel wykorzystuje ten transport przenosząc paklitaksel do komórek nowotworowych. Tam może być preferencyjnie zatrzymywany w tkankach z nadekspresją SPARC. Wykazano, że SPARC ulega nadekspresji w rakach płaskonabłonkowych głowy i szyi (61% w porównaniu do 0% w normalnej tkance głowy i szyi).

Zastosowanie dotętniczego nab-paklitakselu zostało zbadane w miejscowo zaawansowanym raku płaskonabłonkowym głowy i szyi z odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 75-78%. Analiza retrospektywna wykazała, że ​​regulacja w górę SPARC w tkance nowotworowej była związana ze zwiększoną odpowiedzią u 16 pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi, którzy otrzymywali nab-paklitaksel dotętniczo.

Jest to jednoramienne badanie fazy II oceniające skuteczność leczenia nab-paklitakselem (abraxane) podawanym co tydzień (dni 1, 8 i 15 z 28-dniowego cyklu) pacjentom z nieresekcyjnym lokoregionalnym lub odległym przerzutem skórnego raka płaskonabłonkowego (SCC) . Wykorzystana zostanie scenografia Simon 2. Jeśli nie zaobserwowano odpowiedzi u pierwszych 12 pacjentów, można stwierdzić, że odsetek odpowiedzi nie przekracza 3%, a badanie zostanie przerwane z powodu daremności pod koniec pierwszego etapu. W przeciwnym razie do badania zostanie włączonych 9 dodatkowych pacjentów, co daje łącznie 21 pacjentów.

Podsumowując, rozwój nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub odległego przerzutu skórnego SCC wiąże się z bardzo złym rokowaniem. Podczas gdy onkolodzy stosują różne rodzaje terapii systemowej, wybór opiera się na anegdotycznych doświadczeniach i ograniczonej liczbie serii przypadków oraz małych badań fazy II. Nab-paklitaksel wykazał znaczącą aktywność przeciwnowotworową w kilku nowotworach złośliwych o morfologii SCC. Taksany są często stosowane w leczeniu ogólnoustrojowym nieoperacyjnego skórnego SCC. Badanie to pozwoli na prospektywną ocenę działania abraxane jako ogólnoustrojowej chemioterapii cytotoksycznej pierwszego rzutu (zdefiniowanej linii terapii cytotoksycznej) w leczeniu zaawansowanego SCC. Hipoteza tego badania fazy II jest taka, że ​​abraxane wykaże znaczącą aktywność przeciwnowotworową określoną przez pierwszorzędowy punkt końcowy najlepszego ogólnego wskaźnika odpowiedzi. Postawiono hipotezę, że zwiększona ekspresja SPARC będzie korelować z odpowiedzią na leczenie nab-paklitakselem i służyć jako biomarker odpowiedzi na leczenie.