Tratamento com Nab-paclitaxel em CEC cutâneo

Os cânceres de pele não melanoma representam o tipo de câncer mais comum nos Estados Unidos, com o CCE cutâneo compreendendo 20% dessas malignidades. O risco de desenvolver CEC cutâneo é de aproximadamente 10% ao longo da vida. Este risco aumenta com a idade e varia de acordo com a latitude em que se vive. A taxa de incidência nos Estados Unidos está aumentando como resultado de múltiplos fatores, incluindo padrões alterados de exposição ao sol e envelhecimento da população. A detecção precoce é crítica, pois a grande maioria é curada por terapia localizada definitiva, com uma taxa de cura geral em 5 anos superior a 90%.

Embora a grande maioria dos SCCs cutâneos seja tratada cirurgicamente com intenção curativa, a taxa de letalidade estimada varia de 1 a 5%, dependendo do estudo relatado. Se os linfonodos regionais estiverem envolvidos, uma abordagem de tratamento padrão é a linfadenectomia seguida pela consideração de terapia adjuvante (radiação +/- quimioterapia). No entanto, um subconjunto desses pacientes acabará por desenvolver recorrências metastáticas irressecáveis ​​ou distantes.

O CCE irressecável é tratado com abordagens sistêmicas, geralmente envolvendo quimioterapia citotóxica. No entanto, a investigação clínica para determinar a eficácia de agentes específicos tem sido muito limitada e não estudada de forma rigorosa. Os dados de eficácia decorrem em grande parte de relatos de casos e séries de casos limitadas e de um número muito pequeno de ensaios de fase II. Quanto às terapias direcionadas, o tratamento com cetuximabe demonstrou atividade limitada (RR 11%) em um estudo de fase II com 36 pacientes. Muitos oncologistas tendem a tratar com agentes de platina, taxanos e esquemas baseados em 5-FU. No entanto, não existe um padrão. Como tal, existe a necessidade de explorar de forma mais sistemática a eficácia de agentes quimioterapêuticos específicos com o objetivo de desenvolver uma abordagem de tratamento padrão.

O nab-paclitaxel é uma opção intrigante para uso no tratamento, dada a eficácia demonstrada em outras malignidades com histologia de SCC. Na prática clínica, muitos oncologistas usam paclitaxel, apesar da falta de investigação clínica rigorosa. A utilização de paclitaxel está limitada pelas toxicidades associadas ao solvente Cermaphor EL.

Nab-paclitaxel é uma forma de paclitaxel ligada à albumina. Em outras malignidades, como câncer de mama, o nab-paclitaxel está associado a taxas de resposta melhoradas e tempo de progressão em relação ao paclitaxel. A quimioterapia baseada em nab-paclitaxel demonstrou eficácia em outras malignidades com histologia SCC, incluindo carcinoma de cabeça e pescoço e NSCLC.

SPARC (proteína secretada ácida e rica em cisteína), também conhecida como osteonectina e BM-40, é uma glicoproteína da matriz extracelular secretada de 43kD identificada pela primeira vez em 1984 e notada por ter alta afinidade de ligação para a albumina. SPARC afeta ainda mais a angiogênese interagindo com fatores de crescimento, como VEGF e fator básico de crescimento de fibroblastos (bFGF). Ele se liga ao fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) inibindo a ligação aos seus receptores. SPARC interage com bFGF e inibe a migração de células endoteliais.

A superexpressão de SPARC foi encontrada em muitos tipos de tumor, incluindo mama, melanoma, cérebro, cólon, pele e vários outros e está associada ao aumento da invasão tumoral e metástase. Por exemplo, no melanoma, a expressão SPARC está clinicamente correlacionada com a agressividade e fenótipos metastáticos. Em modelos de melanoma, o SPARC está associado à diminuição da expressão de E-caderina e aumento da expressão de N-caderina, sugerindo que pode regular a transição epitelial-mesenquimal nos estágios iniciais da transformação maligna. A expressão de SPARC também foi associada ao aumento da capacidade de invasão de células de câncer de mama. Foi demonstrado que a ausência de SPARC suprime o desenvolvimento de carcinoma de células escamosas induzido por UV em um modelo de camundongo.

Outro mecanismo promotor de tumor do SPARC está em sua interação com a inflamação. Há evidências de que o SPARC pode desempenhar um papel no amortecimento da resposta imune às células tumorais. Células de melanoma sem expressão de SPARC induziram recrutamento de neutrófilos, aumentaram fatores quimiotáticos como IL-8, GRO e leucotrienos e resultaram em rejeição de células tumorais. Esta observação diminuiu o recrutamento de neutrófilos na presença de SPARC e também foi observada em outros modelos, incluindo camundongos SPARC null versus wild type. SPARC pode regular a via apoptótica de neutrófilos envolvendo o ligante Fas.

SPARC é capaz de afetar a progressão do tumor em vários níveis. Desempenha um papel na transformação epitelial-mesenquimal. Promove o crescimento do tumor e a metástase por inibir a vigilância imunológica e promover a angiogênese e está correlacionada com a agressividade celular metastática.

A superexpressão de SPARC em muitos tumores e no microambiente tumoral e sua alta afinidade de ligação para a albumina tornam atraente a administração de fármacos ligados à albumina. Através da via de transporte de albumina mediada por gp60 e caveolae, a albumina é transportada do vaso sanguíneo para o tumor. O paclitaxel ligado à albumina (nab-paclitaxel) foi aprovado pelo FDA em janeiro de 2005 para o tratamento de câncer de mama metastático. O Nab-paclitaxel aproveita este transporte transportando o paclitaxel para as células tumorais. Lá pode ser preferencialmente retido em tecidos que superexpressam SPARC. SPARC demonstrou ser superexpresso em carcinomas de células escamosas da cabeça e pescoço (61%, contra 0% em tecido normal de cabeça e pescoço).

O uso de nab-paclitaxel intra-arterial foi examinado no carcinoma de células escamosas localmente avançado da cabeça e pescoço com taxas de resposta de 75-78%. Uma análise retrospectiva mostrou que a regulação positiva de SPARC no tecido tumoral foi associada ao aumento da resposta em 16 pacientes com carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço que receberam nab-paclitaxel intra-arterial.

Este é um estudo de fase II de braço único avaliando a eficácia do tratamento com nab-paclitaxel (abraxane) administrado semanalmente (dias 1,8 e 15 do ciclo de 28 dias) a pacientes com carcinoma de células escamosas (CEC) cutâneo irressecável locorregional ou metastático à distância. . Um design de palco Simon 2 será usado. Se nenhuma resposta for observada nos primeiros 12 pacientes, será concluído que a taxa de resposta não é superior a 3% e o teste será interrompido por futilidade no final do primeiro estágio. Caso contrário, o estudo incluirá mais 9 pacientes para um total de 21.

Em resumo, o desenvolvimento de CCE cutâneo localmente avançado ou metastático à distância irressecável confere um prognóstico muito ruim. Embora vários tipos de terapia sistêmica sejam usados ​​por oncologistas, as escolhas são baseadas em experiências anedóticas e um número limitado de séries de casos e pequenos estudos de fase II. O nab-paclitaxel demonstrou atividade antitumoral significativa em várias malignidades de morfologia SCC. Os taxanos são frequentemente usados ​​como tratamento sistêmico para CCE cutâneo irressecável. Este estudo permitirá a avaliação prospectiva da atividade do abraxane como quimioterapia citotóxica sistêmica de primeira linha (uma linha definida de terapia citotóxica) no tratamento de SCC avançado. A hipótese deste estudo de fase II é que o abraxane demonstrará uma atividade antitumoral significativa definida por um endpoint primário de melhor taxa de resposta geral. Supõe-se que o aumento da expressão de SPARC se correlacionará com a resposta ao tratamento com nab-paclitaxel e servirá como um biomarcador para a resposta ao tratamento.