Behandling med Nab-paklitaxel vid kutan SCC

Icke-melanom hudcancer representerar den vanligaste typen av cancer i USA med kutan SCC som utgör 20 % av dessa maligniteter. Risken att utveckla kutan SCC är cirka 10 % under en livstid. Denna risk ökar med åldern och varierar beroende på vilken latitud man bor på. Incidensfrekvensen i USA ökar som ett resultat av flera faktorer, inklusive förändrade solexponeringsmönster och befolkningens åldrande. Tidig upptäckt är avgörande eftersom de allra flesta botas genom definitiv lokaliserad terapi med en total 5-årig botningsfrekvens på mer än 90 %.

Även om den stora majoriteten av kutana SCCs behandlas kirurgiskt med kurativ avsikt varierar den uppskattade dödlighetsfrekvensen från 1-5 % beroende på rapporterad studie. Om regionala lymfkörtlar är inblandade är en standardbehandlingsmetod lymfadenektomi följt av övervägande av adjuvant terapi (strålning +/- kemoterapi). Emellertid kommer en delmängd av dessa patienter i slutändan att utveckla ooperbara eller på avstånd metastaserande recidiv.

Inoperabel SCC behandlas med systemiska metoder som vanligtvis omfattar cytotoxisk kemoterapi. Den kliniska undersökningen för att fastställa effektiviteten av specifika medel har emellertid varit mycket begränsad och inte studerats på ett noggrant sätt. Effektdata härrör till stor del från fallrapporter och begränsade fallserier och från ett mycket litet antal fas II-studier. När det gäller riktade terapier visade behandling med cetuximab begränsad aktivitet (RR 11%) i en fas II-studie med 36 patienter. Många onkologer tenderar att behandla med platinamedel, taxaner och 5-FU-baserade regimer. Det finns dock ingen standard. Som sådan finns det ett behov av att mer systematiskt utforska effektiviteten av specifika kemoterapeutiska medel med målet att utveckla en standardbehandlingsmetod.

Nab-paklitaxel är ett spännande alternativ att använda för behandling givet visad effekt vid andra maligniteter med SCC histologi. I klinisk praxis använder många onkologer paklitaxel trots bristen på rigorösa kliniska undersökningar. Användningen av paklitaxel begränsas av toxicitet associerad med lösningsmedlet Cermaphor EL.

Nab-paklitaxel är en albuminbunden form av paklitaxel. I andra maligniteter som bröstcancer är nab-paklitaxel associerat med förbättrad svarsfrekvens och tid till progression jämfört med paklitaxel. Nab-paklitaxelbaserad kemoterapi har visat effekt vid andra maligniteter med SCC-histologi inklusive huvud- och halskarcinom och NSCLC.

SPARC (utsöndrat protein surt och rikt på cystein), även känt som osteonektin och BM-40, är ​​ett 43 kD utsöndrat extracellulärt matrixglykoprotein som först identifierades 1984 och noterades ha hög bindningsaffinitet för albumin. SPARC påverkar vidare angiogenes genom att interagera med tillväxtfaktorer såsom VEGF och grundläggande fibroblasttillväxtfaktor (bFGF). Det binder med trombocythärledd tillväxtfaktor (PDGF) som hämmar bindningen till dess receptorer. SPARC interagerar med bFGF och hämmar migrationen av endotelceller.

Överuttryck av SPARC har hittats i många tumörtyper inklusive bröst, melanom, hjärna, kolon, hud och flera andra och är associerat med ökad tumörinvasion och metastaser. Till exempel i melanom är SPARC-uttryck kliniskt korrelerat med aggressivitet och metastaserande fenotyper. I melanommodeller är SPARC associerad med minskat E-cadherin och ökat uttryck av N-cadherin, vilket tyder på att det kan reglera epitelial-mesenkymal övergång i de tidigare stadierna av malign transformation. SPARC-uttryck har också associerats med ökad bröstcancercellinvasivitet. Frånvaron av SPARC har visat sig undertrycka utvecklingen av UV-inducerat skivepitelcancer i en musmodell.

En annan tumörfrämjande mekanism hos SPARC är dess interaktion med inflammation. Det finns bevis för att SPARC kan spela en roll för att dämpa immunsvaret mot tumörceller. Melanomceller som saknar SPARC-uttryck inducerade neutrofilrekrytering, ökade kemotaktiska faktorer såsom IL-8, GRO och leukotriener och resulterade i tumörcellavstötning. Denna observation minskade neutrofilrekrytering i närvaro av SPARC har också noterats i andra modeller inklusive SPARC noll kontra vildtypsmöss. SPARC kan reglera den apoptotiska vägen för neutrofiler som involverar Fas-ligand.

SPARC kan påverka tumörprogression på flera nivåer. Det spelar en roll i epitelial-mesenkymal transformation. Det främjar tumörtillväxt och metastaser genom att hämma immunövervakning och främja angiogenes och det är korrelerat med metastatisk cellaggressivitet.

Överuttrycket av SPARC i många tumörer och tumörmikromiljön och dess höga bindningsaffinitet för albumin gör en albuminbunden läkemedelsleverans attraktiv. Via den gp60 och caveolae-medierade albumintransportvägen transporteras albumin från blodkärlet in i tumören. Albuminbundet paklitaxel (nab-paclitaxel) godkändes av FDA i januari 2005 för behandling av metastaserad bröstcancer. Nab-paclitaxel drar fördel av denna transport som bär paklitaxel in i tumörceller. Där kan det företrädesvis kvarhållas i vävnader som överuttrycker SPARC. SPARC har visats vara överuttryckt i skivepitelcancer i huvud och hals (61 %, mot 0 % i normal huvud- och halsvävnad).

Användningen av intraarteriellt nab-paklitaxel har undersökts vid lokalt avancerad skivepitelcancer i huvud och hals med svarsfrekvenser på 75-78%. En retrospektiv analys visade att SPARC-uppreglering i tumörvävnaden var associerad med ökat svar hos 16 patienter med skivepitelcancer i huvud och hals som fick intraarteriellt nab-paklitaxel.

Detta är en enarmsfas II-studie som utvärderar effektiviteten av behandling med nab-paklitaxel (abraxane) administrerat varje vecka (dagar 1, 8 och 15 av 28 dagars cykel) till patienter med inoperabelt lokoregionalt eller distansmetastaserande kutant skivepitelcancer (SCC) . En Simon 2 scendesign kommer att användas. Om inga svar ses hos de första 12 patienterna kommer man att dra slutsatsen att svarsfrekvensen inte är högre än 3 % och prövningen kommer att stoppas på grund av meningslöshet i slutet av steg ett. Annars kommer prövningen att registrera ytterligare 9 patienter för totalt 21.

Sammanfattningsvis ger utvecklingen av inoperabel lokalt avancerad eller distansmetastaserad kutan SCC en mycket dålig prognos. Även om olika typer av systemisk terapi används av onkologer baseras valen på anekdotiska erfarenheter och ett begränsat antal fallserier och små fas II-studier. Nab-paklitaxel har visat signifikant antitumöraktivitet vid flera maligniteter av SCC-morfologi. Taxaner används ofta som systemisk behandling för inoperabel kutan SCC. Denna studie kommer att möjliggöra prospektiv utvärdering av aktiviteten av abraxane som första linjens systemisk cytotoxisk kemoterapi (en definierad linje av cytotoxisk terapi) vid behandling av avancerad SCC. Hypotesen för denna fas II-studie är att abraxane kommer att uppvisa signifikant antitumöraktivitet definierad av en primär endpoint av bästa totala svarsfrekvens. Det antas att ökat SPARC-uttryck kommer att korrelera med svar på nab-paklitaxelbehandling och fungera som en biomarkör för behandlingssvar.