Hoito Nab-paklitakselilla ihon SCC:ssä

Ei-melanoomaiset ihosyövät ovat yleisin syöpätyyppi Yhdysvalloissa, ja ihon SCC muodostaa 20 % näistä pahanlaatuisista kasvaimista. Riski sairastua ihon SCC:hen on noin 10 % elämän aikana. Tämä riski kasvaa iän myötä ja vaihtelee leveysasteen mukaan, jolla ihminen elää. Ilmaantuvuus Yhdysvalloissa lisääntyy useiden tekijöiden, kuten auringolle altistumisen ja väestön ikääntymisen, seurauksena. Varhainen havaitseminen on ratkaisevan tärkeää, koska valtaosa parantuu lopullisella paikallisella hoidolla, jolloin 5 vuoden kokonaisparanemisaste on yli 90 %.

Vaikka suurin osa ihon SCC:istä hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, arvioitu tapausten kuolleisuusaste vaihtelee 1-5 %:n välillä raportoidusta tutkimuksesta riippuen. Jos alueelliset imusolmukkeet ovat mukana, tavanomainen hoitomenetelmä on lymfadenektomia, jonka jälkeen harkitaan adjuvanttihoitoa (säteily +/- kemoterapia). Kuitenkin osa näistä potilaista kehittää lopulta ei-leikkauskelvottomia tai etäpesäkkeitä aiheuttavia uusiutumisia.

Leikkauskelvoton SCC hoidetaan systeemisillä lähestymistavoilla, jotka yleensä sisältävät sytotoksisen kemoterapian. Kliiniset tutkimukset tiettyjen aineiden tehokkuuden määrittämiseksi ovat kuitenkin olleet hyvin rajallisia, eikä niitä ole tutkittu tarkasti. Tehotiedot ovat suurelta osin peräisin tapausraporteista ja rajoitetuista tapaussarjoista sekä hyvin pienestä määrästä vaiheen II tutkimuksia. Kohdennettujen hoitojen osalta setuksimabihoito osoitti rajoitettua aktiivisuutta (RR 11 %) 36 potilaan faasin II tutkimuksessa. Monilla onkologilla on tapana hoitaa platinaa sisältävillä aineilla, taksaaneilla ja 5-FU-pohjaisilla hoito-ohjelmilla. Standardia ei kuitenkaan ole olemassa. Sellaisena on tarve tutkia systemaattisemmin tiettyjen kemoterapeuttisten aineiden tehokkuutta tavoitteena kehittää standardi hoitolähestymistapa.

Nab-paklitakseli on kiehtova vaihtoehto käytettäväksi hoidossa, koska sen tehokkuus on osoitettu muissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, joiden histologia on SCC. Kliinisessä käytännössä monet onkologit käyttävät paklitakselia tiukan kliinisen tutkimuksen puutteesta huolimatta. Paklitakselin käyttöä rajoittavat Cermaphor EL -liuottimeen liittyvät toksisuus.

Nab-paklitakseli on paklitakselin albumiiniin sitoutunut muoto. Muissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, kuten rintasyövässä, nab-paklitakseli liittyy paklitakseliin verrattuna parantuneeseen vastenopeuteen ja etenemiseen kuluvaan aikaan. Nab-paklitakselipohjainen kemoterapia on osoittautunut tehokkaaksi muissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, joissa on SCC-histologia, mukaan lukien pään ja kaulan syöpä ja NSCLC.

SPARC (eritetty proteiini, hapan ja runsaasti kysteiiniä), joka tunnetaan myös nimellä osteonektiini ja BM-40, on 43 kD:n erittyvä ekstrasellulaarisen matriisin glykoproteiini, joka tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1984 ja jolla on huomattava sitoutumisaffiniteetti albumiiniin. SPARC vaikuttaa lisäksi angiogeneesiin olemalla vuorovaikutuksessa kasvutekijöiden, kuten VEGF:n ja perusfibroblastikasvutekijän (bFGF) kanssa. Se sitoutuu verihiutaleperäiseen kasvutekijään (PDGF), joka estää sitoutumisen reseptoreihinsa. SPARC on vuorovaikutuksessa bFGF:n kanssa ja estää endoteelisolujen migraatiota.

SPARC:n yli-ilmentymistä on havaittu monissa kasvaintyypeissä, mukaan lukien rinta-, melanooma-, aivo-, paksusuolen-, iho- ja useissa muissa kasvaintyypeissä, ja se liittyy lisääntyneeseen kasvaimen invaasioon ja etäpesäkkeisiin. Esimerkiksi melanoomassa SPARC-ilmentyminen korreloi kliinisesti aggressiivisuuden ja metastaattisten fenotyyppien kanssa. Melanoomamalleissa SPARC liittyy vähentyneeseen E-kadheriiniin ja lisääntyneeseen N-kadheriinin ilmentymiseen, mikä viittaa siihen, että se voi säädellä epiteeli-mesenkymaalista siirtymää pahanlaatuisen transformaation aikaisemmissa vaiheissa. SPARC:n ilmentyminen on myös yhdistetty lisääntyneeseen rintasyöpäsolujen invasiivisuuteen. SPARC:n puuttumisen on osoitettu estävän UV-indusoidun levyepiteelisyövän kehittymistä hiirimallissa.

Toinen SPARCin kasvainta edistävä mekanismi on sen vuorovaikutus tulehduksen kanssa. On näyttöä siitä, että SPARC:lla voi olla rooli tuumorisolujen immuunivasteen vaimentamisessa. Melanoomasolut, joista puuttui SPARC-ekspressio, indusoivat neutrofiilien lisääntymistä, lisäsivät kemotaktisia tekijöitä, kuten IL-8:aa, GRO:ta ja leukotrieenejä, ja johtivat kasvainsolujen hylkimiseen. Tämä havainto vähensi neutrofiilien lisääntymistä SPARC:n läsnä ollessa, on havaittu myös muissa malleissa, mukaan lukien SPARC null vs. villityypin hiiret. SPARC voi säädellä neutrofiilien apoptoottista reittiä, johon liittyy Fas-ligandi.

SPARC pystyy vaikuttamaan kasvaimen etenemiseen useilla tasoilla. Sillä on rooli epiteeli-mesenkymaalisessa muutoksessa. Se edistää kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden muodostumista estämällä immuunivalvontaa ja edistämällä angiogeneesiä, ja se korreloi metastaattisten solujen aggressiivisuuden kanssa.

SPARC:n yli-ilmentyminen monissa kasvaimissa ja kasvaimen mikroympäristössä ja sen korkea sitoutumisaffiniteetti albumiiniin tekevät albumiiniin sitoutuneesta lääkkeen toimituksesta houkuttelevan. Albumiini kuljetetaan verisuonesta kasvaimeen gp60:n ja caveolae-välitteisen albumiinin kuljetusreitin kautta. FDA hyväksyi albumiiniin sitoutuneen paklitakselin (nab-paklitakseli) tammikuussa 2005 metastaattisen rintasyövän hoitoon. Nab-paklitakseli hyödyntää tätä kuljetusta, joka kuljettaa paklitakselia kasvainsoluihin. Siellä se voi säilyä ensisijaisesti kudoksissa, jotka yliekspressoivat SPARC:ia. SPARC:n on osoitettu yli-ilmentyvän pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomissa (61 % verrattuna 0 %:iin normaalissa pään ja kaulan kudoksessa).

Valtimonsisäisen nab-paklitakselin käyttöä on tutkittu paikallisesti edenneessä pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomassa, jonka vasteprosentti on 75-78 %. Retrospektiivinen analyysi osoitti, että SPARC:n lisääntyminen kasvainkudoksessa liittyi lisääntyneeseen vasteeseen 16 potilaalla, joilla oli pään ja kaulan okasolusyöpä ja jotka saivat valtimonsisäistä nab-paklitakselia.

Tämä on yksihaarainen vaiheen II tutkimus, jossa arvioidaan nab-paklitakselin (abraksaani) hoidon tehoa, kun sitä annetaan viikoittain (päivät 1, 8 ja 15 28 päivän syklistä) potilaille, joilla on ei-leikkauskykyinen lokoregionaalinen tai etäpesäkkeinen ihon okasolusyöpä (SCC). . Käytössä on Simon 2 -lavasuunnittelu. Jos vastetta ei havaita ensimmäisellä 12 potilaalla, päätellään, että vasteprosentti ei ole suurempi kuin 3 %, ja tutkimus keskeytetään turhuuden vuoksi ensimmäisen vaiheen lopussa. Muuten tutkimukseen otetaan 9 potilasta lisää eli yhteensä 21.

Yhteenvetona voidaan todeta, että ei-leikkauskelpoisen paikallisesti edenneen tai etäpesäkkeellä olevan ihon SCC:n kehittyminen antaa erittäin huonon ennusteen. Vaikka onkologit käyttävät erilaisia ​​​​systeemisiä hoitoja, valinnat perustuvat anekdoottisiin kokemuksiin ja rajoitettuun määrään tapaussarjoja ja pieniä vaiheen II tutkimuksia. Nab-paklitakseli on osoittanut merkittävää kasvainten vastaista aktiivisuutta useissa SCC-morfologian pahanlaatuisissa kasvaimissa. Taksaaneja käytetään usein systeemisenä hoitona ei-leikkaukselliselle ihon SCC:lle. Tämä tutkimus mahdollistaa abraxanin aktiivisuuden ennakoivan arvioinnin ensimmäisen linjan systeemisenä sytotoksisena kemoterapiana (määritelty sytotoksisen hoidon sarja) edenneen SCC:n hoidossa. Tämän vaiheen II tutkimuksen hypoteesi on, että abraxanilla on merkittävää kasvainten vastaista aktiivisuutta, jonka ensisijaisena päätetapahtumana on paras kokonaisvaste. Oletetaan, että lisääntynyt SPARC-ilmentyminen korreloi vasteen kanssa nab-paklitakselihoitoon ja toimii biomarkkerina hoitovasteessa.