Behandling med Nab-paclitaxel i kutan SCC

Ikke-melanom hudcancer repræsenterer den mest almindelige type kræft i USA med kutan SCC, der omfatter 20% af disse maligne sygdomme. Risikoen for at udvikle kutan SCC er cirka 10 % i løbet af livet. Denne risiko stiger med alderen og varierer afhængigt af den breddegrad, man bor på. Incidensraten i USA er stigende som følge af flere faktorer, herunder ændrede soleksponeringsmønstre og befolkningens aldring. Tidlig påvisning er kritisk, da langt de fleste bliver helbredt ved endelig lokaliseret terapi med en samlet 5-årig helbredelsesrate på mere end 90 %.

Selvom langt de fleste kutane SCC'er behandles kirurgisk med helbredende hensigter, varierer den estimerede dødelighedsrate fra 1-5 % afhængigt af rapporteret undersøgelse. Hvis regionale lymfeknuder er involveret, er en standardbehandlingsmetode lymfadenektomi efterfulgt af overvejelse af adjuverende terapi (stråling +/- kemoterapi). Imidlertid vil en undergruppe af disse patienter i sidste ende udvikle uoperable eller fjernt metastatiske tilbagefald.

Ikke-operabelt SCC behandles ved hjælp af systemiske tilgange, der normalt omfatter cytotoksisk kemoterapi. Imidlertid har den kliniske undersøgelse for at bestemme effektiviteten af ​​specifikke midler været meget begrænset og ikke undersøgt på en streng måde. Effektdata stammer i høj grad fra case-rapporter og begrænsede case-serier og fra et meget lille antal fase II-forsøg. Hvad angår målrettede behandlinger, viste behandling med cetuximab begrænset aktivitet (RR 11%) i et fase II-studie med 36 patienter. Mange onkologer har en tendens til at behandle med platinmidler, taxaner og 5-FU-baserede regimer. Der findes dog ingen standard. Som sådan er der behov for mere systematisk at udforske effektiviteten af ​​specifikke kemoterapeutiske midler med det mål at udvikle en standardbehandlingstilgang.

Nab-paclitaxel er en spændende mulighed at bruge til behandling givet demonstreret effekt i andre maligne sygdomme med SCC histologi. I klinisk praksis bruger mange onkologer paclitaxel på trods af manglen på streng klinisk undersøgelse. Anvendelsen af ​​paclitaxel er begrænset af toksiciteter forbundet med opløsningsmidlet Cermaphor EL.

Nab-paclitaxel er en albuminbundet form af paclitaxel. I andre maligniteter såsom brystkræft er nab-paclitaxel forbundet med forbedrede responsrater og tid til progression i forhold til paclitaxel. Nab-paclitaxel-baseret kemoterapi har vist effekt ved andre maligniteter med SCC-histologi, herunder hoved- og halskarcinom og NSCLC.

SPARC (udskilt protein surt og rigt på cystein), også kendt som osteonectin og BM-40, er et 43 kD-udskilt ekstracellulært matrix-glycoprotein, der først blev identificeret i 1984 og noteret for at have høj bindingsaffinitet for albumin. SPARC påvirker yderligere angiogenese ved at interagere med vækstfaktorer såsom VEGF og basal fibroblast vækstfaktor (bFGF). Det binder med blodpladeafledt vækstfaktor (PDGF), der hæmmer bindingen til dets receptorer. SPARC interagerer med bFGF og hæmmer migrationen af ​​endotelceller.

Overekspression af SPARC er blevet fundet i mange tumortyper, herunder bryst, melanom, hjerne, tyktarm, hud og flere andre og er forbundet med øget tumorinvasion og metastaser. For eksempel i melanom er SPARC-ekspression klinisk korreleret med aggressivitet og metastatiske fænotyper. I melanommodeller er SPARC forbundet med nedsat E-cadherin og øget N-cadherin-ekspression, hvilket tyder på, at det kan regulere epitel-mesenchymal overgang i de tidligere stadier af malign transformation. SPARC-ekspression er også blevet forbundet med øget brystcancercelleinvasivitet. Fraværet af SPARC har vist sig at undertrykke udviklingen af ​​UV-induceret pladecellecarcinom i en musemodel.

En anden tumorfremmende mekanisme af SPARC er i dets interaktion med inflammation. Der er tegn på, at SPARC kan spille en rolle i at dæmpe immunresponset på tumorceller. Melanomceller, der mangler SPARC-ekspression, inducerede neutrofilrekruttering, øgede kemotaktiske faktorer såsom IL-8, GRO og leukotriener og resulterede i tumorcelleafstødning. Denne observation nedsatte neutrofilrekruttering i nærvær af SPARC er også blevet bemærket i andre modeller, herunder SPARC null versus vildtype mus. SPARC kan regulere den apoptotiske vej for neutrofiler, der involverer Fas-ligand.

SPARC er i stand til at påvirke tumorprogression på flere niveauer. Det spiller en rolle i epitel-mesenchymal transformation. Det fremmer tumorvækst og metastase ved at hæmme immunovervågning og fremme angiogenese, og det er korreleret med metastatisk celleaggressivitet.

Overekspressionen af ​​SPARC i mange tumorer og tumormikromiljøet og dets høje bindingsaffinitet for albumin gør en albuminbundet lægemiddellevering attraktiv. Via den gp60- og caveolae-medierede albumintransportvej transporteres albumin fra blodkarret ind i tumoren. Albuminbundet paclitaxel (nab-paclitaxel) blev godkendt af FDA i januar 2005 til behandling af metastatisk brystkræft. Nab-paclitaxel udnytter denne transport, der bærer paclitaxel ind i tumorceller. Der kan det fortrinsvis tilbageholdes i væv, der overudtrykker SPARC. SPARC har vist sig at være overudtrykt i pladecellecarcinomer i hoved og hals (61 %, versus 0 % i normalt hoved- og halsvæv).

Brugen af ​​intraarteriel nab-paclitaxel er blevet undersøgt ved lokalt fremskreden pladecellekarcinom i hoved og hals med responsrater på 75-78 %. En retrospektiv analyse viste, at SPARC-opregulering i tumorvævet var forbundet med øget respons hos 16 patienter med planocellulært karcinom i hoved og hals, som fik intraarteriel nab-paclitaxel.

Dette er et enkeltarms fase II-studie, der vurderer effektiviteten af ​​behandling med nab-paclitaxel (abraxane) administreret ugentligt (dage 1, 8 og 15 af 28 dages cyklus) til patienter med ikke-operabelt lokoregionalt eller fjernt metastatisk kutant pladecellekarcinom (SCC) . Et Simon 2 scenedesign vil blive brugt. Hvis der ikke ses respons hos de første 12 patienter, konkluderes det, at responsraten ikke er større end 3 %, og forsøget vil blive standset for nytteløshed i slutningen af ​​fase et. Ellers vil forsøget indskrive yderligere 9 patienter til i alt 21.

Sammenfattende giver udviklingen af ​​inoperabel lokalt fremskreden eller fjernt metastatisk kutan SCC en meget dårlig prognose. Mens forskellige typer systemisk terapi anvendes af onkologer, er valgene baseret på anekdotiske erfaringer og et begrænset antal case-serier og små fase II-studier. Nab-paclitaxel har vist signifikant antitumoraktivitet i adskillige maligniteter af SCC-morfologi. Taxaner bruges ofte som systemisk behandling af uoperabel kutan SCC. Denne undersøgelse vil give mulighed for prospektiv evaluering af aktiviteten af ​​abraxan som førstelinje systemisk cytotoksisk kemoterapi (en defineret linje af cytotoksisk terapi) i behandlingen af ​​fremskreden SCC. Hypotesen for dette fase II-studie er, at abraxane vil udvise signifikant antitumoraktivitet defineret af et primært endepunkt med den bedste samlede responsrate. Det antages, at øget SPARC-ekspression vil korrelere med respons på nab-paclitaxel-behandling og tjene som en biomarkør for behandlingsrespons.