Une étude de phase I/II d'escalade de dose de la protéine de fusion anticorps monoclonal humain L19-IL2-cytokine ciblant la tumeur en association avec la dacarbazine pour les patients atteints de mélanome métastatique

Critère d'intégration:

1. 18-70 ans inclus
2. Doit avoir un mélanome métastatique cutané confirmé histologiquement ou cytologiquement (stade IV). Pour la phase II, seuls les patients de stade IV M1a ou M1b seront inscrits.
3. Doit avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1) identifiée par tomodensitométrie ou IRM dans les 28 jours précédant la première administration du médicament à l'étude.
4. LDH de base dans la plage normale
5. Maximum 1 ligne de traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique (un traitement adjuvant antérieur du mélanome, par exemple, l'IFN, est autorisé.
6. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l'étude.
7. Les femmes ayant un potentiel de reproduction doivent être disposées à pratiquer des méthodes de contraception acceptables pendant l'étude et jusqu'à 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
8. Les hommes ayant un potentiel de reproduction doivent être disposés à pratiquer des méthodes de contraception acceptables pendant l'étude et jusqu'à 12 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
9. Doit avoir un statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
10. Espérance de vie d'au moins trois mois
11. Fonction organique adéquate : créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, bilirubine totale ≤ 30 mM/L (ou mg/dL, ≤ 2,0 mg/dL), transaminases hépatiques ≤ 2,5 x LSN, phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN.
12. Numération ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L, hémoglobine > 9 g/dL
13. ECG normal à 12 dérivations et échocardiogramme bidimensionnel normal ou MUGA
14. Tous les effets toxiques d'un traitement antérieur doivent être résolus au grade ≤ 1, sauf indication contraire ci-dessus
15. Volonté et capable de donner un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

1. Femme enceinte ou allaitante
2. Mélanome oculaire primaire
3. Mélanome muqueux primitif
4. Utilisation de tout médicament expérimental ou autre médicament anticancéreux dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, précédant la première dose de DTIC et de L19-IL2
5. Radiothérapie antérieure à une lésion cible, à moins qu'il n'y ait eu une progression claire de la lésion depuis la radiothérapie
6. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC)
7. Antécédents ou preuves cliniques de métastases cérébrales ou de maladie leptoméningée
8. Toute autre affection maligne dont la patiente est exempte depuis moins de 5 ans, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité et guéri, d'un cancer superficiel de la vessie ou d'un carcinome in situ du col de l'utérus
9. Traitement par DTIC dans les 6 mois précédant le début de l'étude
10. Traitement par Ipilimumab dans les 6 mois précédant le début de l'étude
11. Hypersensibilité au DTIC
12. Utilisation concomitante de médicaments connus pour altérer la conduction cardiaque
13. Utilisation chronique de corticostéroïdes utilisés dans la gestion du cancer ou d'une maladie non liée au cancer
14. Conditions médicales incontrôlées concomitantes instables ou graves
15. Arythmies cardiaques insuffisamment contrôlées, y compris la fibrillation auriculaire
16. Antécédents de syndromes coronariens aigus ou subaigus, y compris infarctus du myocarde, angor instable ou stable sévère
17. Insuffisance cardiaque > critères NYHA grade II
18. Hypertension non contrôlée
19. Maladie vasculaire périphérique ischémique
20. Infection active ou cicatrisation incomplète.
21. Antécédents ou signes de maladie auto-immune active.
22. Antécédents connus d'allergie aux protéines/peptides/anticorps administrés par voie intraveineuse
23. Antécédents d'allogreffe d'organe.ou allogreffe de cellules progénitrices du sang périphérique ou de moelle osseuse
24. Traumatisme majeur, y compris la chirurgie dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude.
25. Toute condition médicale ou psychiatrique sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, rendra l'administration du médicament à l'étude dangereuse ou entravera l'interprétation des résultats de l'étude (par ex. AE).
26. Patients atteints de mélanome porteurs de la mutation BRAF 600 E qui sont susceptibles de recevoir des traitements approuvés capables de prolonger la survie globale.