Faza I/II badanie zwiększania dawki ukierunkowanego na nowotwór ludzkiego przeciwciała monoklonalnego L19-IL2-białka fuzyjnego cytokiny w połączeniu z dakarbazyną u pacjentów z czerniakiem z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. 18-70 lat włącznie
2. Musi mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie czerniaka skóry z przerzutami (stadium IV). Do fazy II zostaną włączeni tylko pacjenci ze stopniem IV M1a lub M1b.
3. Musi mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1) zidentyfikowaną za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem badanego leku.
4. Wyjściowe LDH w granicach normy
5. Maksymalnie 1 linia wcześniejszego leczenia systemowego choroby przerzutowej (dozwolona jest wcześniejsza terapia uzupełniająca czerniaka, np. IFN).
6. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Kobiety z potencjałem rozrodczym muszą być chętne do stosowania akceptowalnych metod kontroli urodzeń podczas badania i do 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
8. Mężczyźni z potencjałem rozrodczym muszą być chętni do stosowania akceptowalnych metod kontroli urodzeń podczas badania i do 12 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
9. Musi mieć status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
10. Oczekiwana długość życia co najmniej trzy miesiące
11. Prawidłowa czynność narządów: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN, stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 30 mM/l (lub mg/dl, ≤ 2,0 mg/dl), aminotransferaz wątrobowych ≤ 2,5 x GGN, aktywność fosfatazy alkalicznej ≤ 2,5 x GGN.
12. liczba ANC ≥ 1,5 x 10^9/l, liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l, hemoglobina > 9 g/dl
13. Normalny 12-odprowadzeniowy EKG i prawidłowy dwuwymiarowy echokardiogram lub MUGA
14. Wszystkie skutki toksyczne wcześniejszej terapii muszą ustąpić do stopnia ≤1, o ile powyżej nie określono inaczej
15. Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią
2. Pierwotny czerniak oka
3. Pierwotny czerniak błony śluzowej
4. Stosowanie jakiegokolwiek badanego lub innego leku przeciwnowotworowego w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, poprzedzających pierwszą dawkę DTIC i L19-IL2
5. Wcześniejsze napromieniowanie docelowej zmiany, chyba że nastąpiła wyraźna progresja zmiany od czasu radioterapii
6. Historia znanego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)
7. Historia lub dowody kliniczne przerzutów do mózgu lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych
8. Każdy inny nowotwór złośliwy, od którego pacjentka nie chorowała przez mniej niż 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy
9. Leczenie DTIC w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania
10. Leczenie ipilimumabem w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania
11. Nadwrażliwość na DTIC
12. Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że zmieniają przewodnictwo w sercu
13. Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów stosowanych w leczeniu raka lub choroby niezwiązanej z rakiem
14. Niestabilne lub poważne współistniejące niekontrolowane schorzenia
15. Niewystarczająco kontrolowane zaburzenia rytmu serca, w tym migotanie przedsionków
16. Ostre lub podostre zespoły wieńcowe w wywiadzie, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna lub ciężka stabilna dusznica bolesna
17. Niewydolność serca > II stopień według kryteriów NYHA
18. Niekontrolowane nadciśnienie
19. Niedokrwienna choroba naczyń obwodowych
20. Aktywna infekcja lub niepełne gojenie się rany.
21. Historia lub dowód aktywnej choroby autoimmunologicznej.
22. Znana historia alergii na podawane dożylnie białka/peptydy/przeciwciała
23. Historia alloprzeszczepu narządu.or allogeniczne komórki progenitorowe krwi obwodowej lub przeszczep szpiku kostnego
24. Poważny uraz, w tym operacja, w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
25. Każdy podstawowy stan medyczny lub psychiatryczny, który w opinii badacza spowoduje, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub utrudni interpretację wyników badania (np. EA).
26. Pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAF 600 E, którzy mogą otrzymać zatwierdzone leczenie mogące wydłużyć całkowity czas przeżycia.