Um Estudo de Escalonamento de Dose de Fase I/II da Proteína de Fusão de Citocina e Anticorpo Monoclonal Humano L19-IL2 de Tumor em Combinação com Dacarbazina para Pacientes com Melanoma Metastático

Critério de inclusão:

1. 18-70 anos de idade, inclusive
2. Deve ter melanoma cutâneo metastático confirmado histologicamente ou citologicamente (estágio IV). Para a parte da Fase II, apenas pacientes com Estágio IV M1a ou M1b serão inscritos.
3. Deve ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1), conforme identificado por tomografia computadorizada ou ressonância magnética dentro de 28 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo.
4. LDH basal dentro da faixa normal
5. Máximo 1 linha de tratamento sistêmico anterior para doença metastática (terapia adjuvante prévia para melanoma, por exemplo, IFN, é permitida.
6. Para mulheres com potencial para engravidar, um teste de gravidez negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
7. As mulheres com potencial reprodutivo devem estar dispostas a praticar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade durante o estudo e por até 12 semanas após a última dose da medicação do estudo.
8. Homens com potencial reprodutivo devem estar dispostos a praticar métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade durante o estudo e por até 12 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
9. Deve ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
10. Esperança de vida de pelo menos três meses
11. Função orgânica adequada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, bilirrubina total ≤ 30 mM/L (ou mg/dL, ≤ 2,0 mg/dL), transaminases hepáticas ≤ 2,5 x LSN, fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN.
12. Contagem de CAN ≥ 1,5 x 10^9/L, contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L, hemoglobina > 9 g/dL
13. ECG normal de 12 derivações e ecocardiograma bidimensional normal ou MUGA
14. Todos os efeitos tóxicos da terapia anterior devem ser resolvidos em grau ≤1, a menos que especificado de outra forma acima
15. Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Mulher grávida ou amamentando
2. Melanoma ocular primário
3. Melanoma primário da mucosa
4. Uso de qualquer medicamento experimental ou outro anti-câncer dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose de DTIC e L19-IL2
5. Radiação prévia para uma lesão-alvo, a menos que tenha havido progressão clara da lesão desde a radioterapia
6. História de infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV)
7. História ou evidência clínica de metástases cerebrais ou doença leptomeníngea
8. Qualquer outra malignidade da qual o paciente esteja livre de doença há menos de 5 anos, com exceção de câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado e curado, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero
9. Tratamento com DTIC dentro de 6 meses antes do início do estudo
10. Tratamento com Ipilimumab dentro de 6 meses antes do início do estudo
11. Hipersensibilidade ao DTIC
12. Uso concomitante de medicamentos conhecidos por alterar a condução cardíaca
13. Uso crônico de corticosteroides usados ​​no tratamento de câncer ou doenças não relacionadas ao câncer
14. Condições médicas concomitantes instáveis ​​ou graves não controladas
15. Arritmias cardíacas inadequadamente controladas, incluindo fibrilação atrial
16. História de síndromes coronarianas agudas ou subagudas, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável ou grave estável
17. Insuficiência cardíaca > critérios NYHA de grau II
18. hipertensão descontrolada
19. Doença vascular periférica isquêmica
20. Infecção ativa ou cicatrização incompleta da ferida.
21. História ou evidência de doença autoimune ativa.
22. História conhecida de alergia a proteínas/peptídeos/anticorpos administrados por via intravenosa
23. História de aloenxerto de órgão. ou células progenitoras de sangue periférico alogênico ou transplante de medula óssea
24. Trauma grave, incluindo cirurgia dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo.
25. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, torne a administração do medicamento do estudo perigosa ou dificulte a interpretação dos resultados do estudo (por exemplo, EA).
26. Pacientes com melanoma com mutação BRAF 600 E que são passíveis de receber tratamentos aprovados capazes de prolongar a sobrevida global.