Een fase I/II dosisescalatiestudie van het tumorgerichte menselijke L19-IL2 monoklonale antilichaam-cytokine-fusie-eiwit in combinatie met dacarbazine voor patiënten met gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

1. 18-70 jaar, inclusief
2. Moet histologisch of cytologisch bevestigd cutaan gemetastaseerd melanoom hebben (stadium IV). Voor het fase II-gedeelte zullen alleen patiënten met stadium IV M1a of M1b worden ingeschreven.
3. Moet een meetbare ziekte hebben volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) zoals geïdentificeerd door CT- of MRI-scan binnen 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Basislijn LDH binnen normaal bereik
5. Maximaal 1 lijn van eerdere systemische behandeling voor gemetastaseerde ziekte (eerdere adjuvante melanoomtherapie, bijv. IFN, is toegestaan.
6. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een negatieve zwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
7. Vrouwen met voortplantingsvermogen moeten bereid zijn aanvaardbare methoden van anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek en tot 12 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
8. Mannen met voortplantingsvermogen moeten bereid zijn aanvaardbare methoden van anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek en tot 12 weken na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
9. Moet een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1 hebben
10. Levensverwachting van minimaal drie maanden
11. Adequate orgaanfunctie: serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, totaal bilirubine ≤ 30 mM/L (of mg/dL, ≤ 2,0 mg/dL), levertransaminasen ≤ 2,5 x ULN, alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN.
12. Aantal ANC's ≥ 1,5 x 10^9/L, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L, hemoglobine > 9 g/dL
13. Normaal 12-afleidingen ECG en normaal tweedimensionaal echocardiogram of MUGA
14. Alle toxische effecten van eerdere therapie moeten zijn verdwenen tot graad ≤1, tenzij hierboven anders aangegeven
15. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere of zogende vrouw
2. Primair oculair melanoom
3. Primair slijmvliesmelanoom
4. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of ander geneesmiddel tegen kanker binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de eerste dosis DTIC en L19-IL2
5. Voorafgaande bestraling van een doellaesie, tenzij er duidelijke progressie van de laesie is sinds radiotherapie
6. Een voorgeschiedenis van een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV)
7. Geschiedenis of klinisch bewijs van hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte
8. Elke andere maligniteit waarvan de patiënt minder dan 5 jaar ziektevrij is, met uitzondering van adequaat behandelde en genezen basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de cervix
9. Behandeling met DTIC binnen 6 maanden voor aanvang studie
10. Behandeling met Ipilimumab binnen 6 maanden voor aanvang van de studie
11. Overgevoeligheid voor DTIC
12. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de hartgeleiding veranderen
13. Chronisch gebruik van corticosteroïden die worden gebruikt bij de behandeling van kanker of niet-kankergerelateerde ziekten
14. Onstabiele of ernstige gelijktijdige ongecontroleerde medische aandoeningen
15. Onvoldoende gecontroleerde hartritmestoornissen, waaronder atriumfibrilleren
16. Voorgeschiedenis van acute of subacute coronaire syndromen waaronder myocardinfarct, onstabiele of ernstige stabiele angina pectoris
17. Hartinsufficiëntie > NYHA-criteria graad II
18. Ongecontroleerde hypertensie
19. Ischemische perifere vasculaire ziekte
20. Actieve infectie of onvolledige wondgenezing.
21. Geschiedenis of bewijs van actieve auto-immuunziekte.
22. Bekende voorgeschiedenis van allergie voor intraveneus toegediende eiwitten/peptiden/antilichamen
23. Geschiedenis van orgaantransplantaat.or allogene perifere bloedvoorlopercel- of beenmergtransplantatie
24. Groot trauma inclusief operatie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
25. Elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van de onderzoeksresultaten belemmert (bijv. AE).
26. Melanoompatiënten met BRAF 600 E-mutatie die in aanmerking komen voor goedgekeurde behandelingen die de algehele overleving kunnen verlengen.