En fas I/II dosupptrappningsstudie av det tumörinriktade humana L19-IL2 monoklonala antikropp-cytokinfusionsproteinet i kombination med dakarbazin för patienter med metastaserande melanom

Inklusionskriterier:

1. 18-70 år, inklusive
2. Måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat kutant metastaserande melanom (stadium IV). För Fas II-delen kommer endast patienter med Steg IV M1a eller M1b att registreras.
3. Måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) som identifierats med CT- eller MRI-skanning inom 28 dagar före den första studieläkemedlets administrering.
4. Baslinje LDH inom normalområdet
5. Maximalt 1 rad av tidigare systemisk behandling för metastaserande sjukdom (tidigare adjuvant melanomterapi, t.ex. IFN, är tillåten.
6. För kvinnor i fertil ålder, ett negativt graviditetstest inom 72 timmar före den första dosen av studiebehandlingen.
7. Kvinnor med reproduktionspotential måste vara villiga att utöva acceptabla metoder för preventivmedel under studien och i upp till 12 veckor efter den sista dosen av studiemedicin.
8. Män med reproduktionspotential måste vara villiga att utöva acceptabla metoder för preventivmedel under studien och i upp till 12 veckor efter den sista dosen av studiemedicinen.
9. Måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-1
10. Förväntad livslängd på minst tre månader
11. Adekvat organfunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, totalt bilirubin ≤ 30 mM/L (eller mg/dL, ≤ 2,0 mg/dL), levertransaminaser ≤ 2,5 x ULN, alkaliskt fosfatas ≤ ULN 2.
12. ANC-antal ≥ 1,5 x 10^9/L, trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L, hemoglobin > 9 g/dL
13. Normalt 12-avlednings-EKG och normalt tvådimensionellt ekokardiogram eller MUGA
14. Alla toxiska effekter av tidigare behandling måste ha försvunnit till grad ≤1 om inget annat anges ovan
15. Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Gravid eller ammande kvinna
2. Primärt okulärt melanom
3. Primärt mukosalt melanom
4. Användning av något prövningsläkemedel eller annat läkemedel mot cancer inom 28 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av DTIC och L19-IL2
5. Före strålning till en målskada, såvida det inte har skett en tydlig progression av lesionen sedan strålbehandling
6. En historia av känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion
7. Historik eller kliniska bevis på hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom
8. Alla andra maligniteter från vilka patienten har varit sjukdomsfri i mindre än 5 år, med undantag för adekvat behandlad och botad hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i livmoderhalsen
9. Behandling med DTIC inom 6 månader före studiestart
10. Behandling med Ipilimumab inom 6 månader före studiestart
11. Överkänslighet mot DTIC
12. Samtidig användning av läkemedel som är kända för att förändra hjärtats överledning
13. Kronisk användning av kortikosteroider som används vid behandling av cancer eller icke-cancerrelaterad sjukdom
14. Instabila eller allvarliga samtidiga okontrollerade medicinska tillstånd
15. Otillräckligt kontrollerade hjärtarytmier inklusive förmaksflimmer
16. Anamnes med akuta eller subakuta kranskärlssyndrom inklusive hjärtinfarkt, instabil eller svår stabil angina pectoris
17. Hjärtinsufficiens > grad II NYHA-kriterier
18. Okontrollerad hypertoni
19. Ischemisk perifer kärlsjukdom
20. Aktiv infektion eller ofullständig sårläkning.
21. Historik eller bevis på aktiv autoimmun sjukdom.
22. Känd historia av allergi mot intravenöst administrerade proteiner/peptider/antikroppar
23. Historia av organallograft.eller allogen perifer blodprogenitorcell eller benmärgstransplantation
24. Stort trauma inklusive operation inom 4 veckor innan studien påbörjades.
25. Varje underliggande medicinskt eller psykiatriskt tillstånd som enligt utredarens åsikt kommer att göra administrering av studieläkemedlet farligt eller hindra tolkningen av studieresultat (t.ex. AE).
26. Melanompatienter med BRAF 600 E-mutation som är mottagliga för godkända behandlingar som kan förlänga den totala överlevnaden.