Un estudio de fase I/II de aumento de dosis de la proteína de fusión de citocina-anticuerpo monoclonal humano L19-IL2 dirigida a tumores en combinación con dacarbazina para pacientes con melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

1. 18-70 años de edad, inclusive
2. Debe tener melanoma metastásico cutáneo confirmado histológica o citológicamente (Estadio IV). Para la parte de la Fase II, solo se inscribirán pacientes con Etapa IV M1a o M1b.
3. Debe tener una enfermedad medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) identificada por tomografía computarizada o resonancia magnética dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
4. LDH basal dentro del rango normal
5. Máximo 1 línea de tratamiento sistémico previo para la enfermedad metastásica (se permite la terapia adyuvante previa para el melanoma, por ejemplo, IFN).
6. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Las mujeres con potencial reproductivo deben estar dispuestas a practicar métodos aceptables de control de la natalidad durante el estudio y hasta 12 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.
8. Los hombres con potencial reproductivo deben estar dispuestos a practicar métodos aceptables de control de la natalidad durante el estudio y hasta 12 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio.
9. Debe tener un estado de desempeño del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
10. Esperanza de vida de al menos tres meses.
11. Función orgánica adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN, bilirrubina total ≤ 30 mM/L (o mg/dL, ≤ 2,0 mg/dL), transaminasas hepáticas ≤ 2,5 x ULN, fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN.
12. Recuento de RAN ≥ 1,5 x 10^9/L, recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L, hemoglobina > 9 g/dL
13. ECG normal de 12 derivaciones y ecocardiograma bidimensional o MUGA normal
14. Todos los efectos tóxicos de la terapia previa deben haberse resuelto a un grado ≤1 a menos que se especifique lo contrario anteriormente
15. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Mujer embarazada o lactante
2. Melanoma ocular primario
3. Melanoma mucoso primario
4. Uso de cualquier fármaco en investigación o contra el cáncer dentro de los 28 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de DTIC y L19-IL2
5. Radiación previa a una lesión diana, a menos que haya habido una progresión clara de la lesión desde la radioterapia
6. Antecedentes de infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)
7. Historia o evidencia clínica de metástasis cerebrales o enfermedad leptomeníngea
8. Cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 5 años, con la excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado y curado adecuadamente, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ del cuello uterino.
9. Tratamiento con DTIC dentro de los 6 meses antes del inicio del estudio
10. Tratamiento con ipilimumab en los 6 meses anteriores al inicio del estudio
11. Hipersensibilidad a DTIC
12. Uso concomitante de fármacos que se sabe que alteran la conducción cardíaca
13. Uso crónico de corticosteroides utilizados en el tratamiento del cáncer o de enfermedades no relacionadas con el cáncer
14. Afecciones médicas no controladas concurrentes inestables o graves
15. Arritmias cardíacas controladas inadecuadamente, incluida la fibrilación auricular
16. Antecedentes de síndromes coronarios agudos o subagudos, incluido infarto de miocardio, angina de pecho inestable o estable grave
17. Insuficiencia cardiaca > grado II criterio NYHA
18. Hipertensión no controlada
19. Enfermedad vascular periférica isquémica
20. Infección activa o cicatrización incompleta de heridas.
21. Historia o evidencia de enfermedad autoinmune activa.
22. Antecedentes conocidos de alergia a proteínas/péptidos/anticuerpos administrados por vía intravenosa
23. Historia del aloinjerto de órganos.o trasplante alogénico de células progenitoras de sangre periférica o médula ósea
24. Trauma mayor, incluida la cirugía dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio.
25. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa o dificulte la interpretación de los resultados del estudio (p. AE).
26. Pacientes de melanoma con mutación BRAF 600 E que son susceptibles de recibir tratamientos aprobados capaces de extender la supervivencia general.