En fase I/II-doseeskaleringsstudie av det tumormålrettede humane L19-IL2 monoklonale antistoff-cytokinfusjonsproteinet i kombinasjon med dakarbazin for pasienter med metastatisk melanom

Inklusjonskriterier:

1. 18-70 år, inkludert
2. Må ha histologisk eller cytologisk bekreftet kutant metastatisk melanom (stadium IV). For fase II-delen vil bare pasienter med stadium IV M1a eller M1b bli registrert.
3. Må ha målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST 1.1) som identifisert ved CT- eller MR-skanning innen 28 dager før første studielegemiddeladministrering.
4. Baseline LDH innenfor normalområdet
5. Maksimalt 1 linje med tidligere systemisk behandling for metastatisk sykdom (tidligere adjuvant melanomterapi, f.eks. IFN, er tillatt.
6. For kvinner i fertil alder, en negativ graviditetstest innen 72 timer før første dose av studiebehandlingen.
7. Kvinner med reproduksjonspotensial må være villige til å praktisere akseptable prevensjonsmetoder under studien og i opptil 12 uker etter siste dose med studiemedisin.
8. Menn med reproduksjonspotensial må være villige til å praktisere akseptable prevensjonsmetoder under studien og i opptil 12 uker etter siste dose med studiemedisin.
9. Må ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1
10. Forventet levealder på minst tre måneder
11. Tilstrekkelig organfunksjon: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, total bilirubin ≤ 30 mM/L (eller mg/dL, ≤ 2,0 mg/dL), levertransaminaser ≤ 2,5 x ULN, alkalisk fosfatase ≤ ULN 2.
12. ANC-tall ≥ 1,5 x 10^9/L, antall blodplater ≥ 100 x 10^9/L, hemoglobin > 9 g/dL
13. Normalt 12-avlednings EKG og normalt todimensjonalt ekkokardiogram eller MUGA
14. Alle toksiske effekter av tidligere behandling må ha forsvunnet til grad ≤1 med mindre annet er spesifisert ovenfor
15. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravid eller ammende kvinne
2. Primært okulært melanom
3. Primært slimhinne melanom
4. Bruk av ethvert undersøkelsesmiddel eller annet kreftmedisin innen 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av DTIC og L19-IL2
5. Før stråling til en mållesjon, med mindre det har vært tydelig progresjon av lesjonen siden strålebehandling
6. En historie med kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon
7. Historie eller klinisk bevis på hjernemetastaser eller leptomeningeal sykdom
8. Enhver annen malignitet som pasienten har vært sykdomsfri fra i mindre enn 5 år, med unntak av adekvat behandlet og kurert hudkreft i basal eller plateepitel, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i livmorhalsen
9. Behandling med DTIC innen 6 måneder før studiestart
10. Behandling med Ipilimumab innen 6 måneder før studiestart
11. Overfølsomhet for DTIC
12. Samtidig bruk av legemidler som er kjent for å endre hjerteledning
13. Kronisk bruk av kortikosteroider brukt til behandling av kreft eller ikke-kreftrelaterte sykdommer
14. Ustabile eller alvorlige samtidige ukontrollerte medisinske tilstander
15. Utilstrekkelig kontrollerte hjertearytmier inkludert atrieflimmer
16. Anamnese med akutte eller subakutte koronare syndromer inkludert hjerteinfarkt, ustabil eller alvorlig stabil angina pectoris
17. Hjertesvikt > grad II NYHA kriterier
18. Ukontrollert hypertensjon
19. Iskemisk perifer vaskulær sykdom
20. Aktiv infeksjon eller ufullstendig sårheling.
21. Historie eller bevis på aktiv autoimmun sykdom.
22. Kjent historie med allergi mot intravenøst ​​administrerte proteiner/peptider/antistoffer
23. Historie om organallograft.eller allogen perifer blodprogenitorcelle eller benmargstransplantasjon
24. Større traumer inkludert kirurgi innen 4 uker før man går inn i studien.
25. Enhver underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av studiemedikamentet farlig eller hindre tolkningen av studieresultatene (f.eks. AE).
26. Melanompasienter med BRAF 600 E-mutasjon som er mottakelige for å motta godkjente behandlinger som kan forlenge total overlevelse.