Исследование фазы I/II с повышением дозы слитого белка человеческого моноклонального антитела L19-IL2 с цитокином, нацеленного на опухоль, в комбинации с дакарбазином для пациентов с метастатической меланомой

Критерии включения:

1. 18-70 лет включительно
2. Должен иметь гистологически или цитологически подтвержденную кожную метастатическую меланому (Стадия IV). В часть фазы II будут включены только пациенты со стадией IV M1a или M1b.
3. Должен иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1), выявленное с помощью КТ или МРТ в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата.
4. Исходный уровень ЛДГ в пределах нормы
5. Максимум 1 линия предыдущего системного лечения метастатического заболевания (разрешена предшествующая адъювантная терапия меланомы, например, интерферон).
6. Для женщин детородного возраста отрицательный тест на беременность в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата.
7. Женщины с репродуктивным потенциалом должны быть готовы практиковать приемлемые методы контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 12 недель после последней дозы исследуемого препарата.
8. Мужчины с репродуктивным потенциалом должны быть готовы практиковать приемлемые методы контроля над рождаемостью во время исследования и в течение 12 недель после последней дозы исследуемого препарата.
9. Должен иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
10. Ожидаемая продолжительность жизни не менее трех месяцев
11. Адекватная функция органов: креатинин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН, общий билирубин ≤ 30 мМ/л (или мг/дл, ≤ 2,0 мг/дл), печеночные трансаминазы ≤ 2,5 х ВГН, щелочная фосфатаза ≤ 2,5 х ВГН.
12. Количество АНК ≥ 1,5 x 10^9/л, количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л, гемоглобин > 9 г/дл
13. Нормальная ЭКГ в 12 отведениях и нормальная двумерная эхокардиограмма или MUGA
14. Все токсические эффекты предшествующей терапии должны быть разрешены до степени ≤1, если иное не указано выше.
15. Желание и возможность дать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

1. Беременная или кормящая женщина
2. Первичная меланома глаза
3. Первичная меланома слизистой оболочки
4. Использование любого исследуемого или другого противоракового препарата в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до первой дозы DTIC и L19-IL2.
5. Предшествующее облучение целевого поражения, если не было явного прогрессирования поражения после лучевой терапии.
6. Наличие в анамнезе известного вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС)
7. Анамнез или клинические признаки метастазов в головной мозг или лептоменингеального заболевания
8. Любое другое злокачественное новообразование, от которого у пациентки не было признаков болезни в течение менее 5 лет, за исключением адекватно пролеченного и вылеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки.
9. Лечение DTIC в течение 6 месяцев до начала исследования
10. Лечение ипилимумабом в течение 6 месяцев до начала исследования
11. Повышенная чувствительность к DTIC
12. Одновременное применение препаратов, которые, как известно, изменяют сердечную проводимость.
13. Хроническое использование кортикостероидов, используемых для лечения рака или не связанных с раком заболеваний
14. Нестабильные или серьезные сопутствующие неконтролируемые медицинские состояния
15. Недостаточно контролируемые сердечные аритмии, включая мерцательную аритмию
16. История острых или подострых коронарных синдромов, включая инфаркт миокарда, нестабильную или тяжелую стабильную стенокардию
17. Сердечная недостаточность > II степени по критериям NYHA
18. Неконтролируемая гипертензия
19. Ишемическая болезнь периферических сосудов
20. Активная инфекция или неполное заживление раны.
21. История или признаки активного аутоиммунного заболевания.
22. Известный анамнез аллергии на внутривенно вводимые белки/пептиды/антитела
23. История органного аллотрансплантата. аллогенная трансплантация клеток-предшественников периферической крови или костного мозга
24. Серьезная травма, включая хирургическое вмешательство, в течение 4 недель до включения в исследование.
25. Любое основное медицинское или психиатрическое состояние, которое, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию результатов исследования (например, АЕ).
26. Пациенты с меланомой с мутацией BRAF 600 E, которые поддаются одобренному лечению, способному увеличить общую выживаемость.