Fáze I/II studie eskalace dávky fúzního proteinu lidské L19-IL2 monoklonální protilátka-cytokin v kombinaci s dakarbazinem zacíleným na nádor pro pacienty s metastatickým melanomem

Kritéria pro zařazení:

1. 18-70 let včetně
2. Musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený kožní metastatický melanom (stadium IV). Pro část fáze II budou zařazeni pouze pacienti se stádiem IV M1a nebo M1b.
3. Musí mít měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1), jak bylo identifikováno skenováním CT nebo MRI během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku.
4. Základní LDH v normálním rozmezí
5. Maximálně 1 linie předchozí systémové léčby metastatického onemocnění (předchozí adjuvantní léčba melanomu, např. IFN, je povolena.
6. U žen ve fertilním věku negativní těhotenský test do 72 hodin před první dávkou studijní léčby.
7. Ženy s reprodukčním potenciálem musí být ochotny praktikovat přijatelné metody antikoncepce během studie a po dobu až 12 týdnů po poslední dávce studované medikace.
8. Muži s reprodukčním potenciálem musí být ochotni praktikovat přijatelné metody antikoncepce během studie a po dobu až 12 týdnů po poslední dávce studované medikace.
9. Musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
10. Předpokládaná délka života nejméně tři měsíce
11. Přiměřená funkce orgánů: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN, celkový bilirubin ≤ 30 mM/L (nebo mg/dl, ≤ 2,0 mg/dl), jaterní transaminázy ≤ 2,5 x ULN, alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
12. Počet ANC ≥ 1,5 x 10^9/l, počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l, hemoglobin > 9 g/dl
13. Normální 12svodové EKG a normální dvourozměrný echokardiogram nebo MUGA
14. Všechny toxické účinky předchozí terapie musí vymizet na stupeň ≤1, pokud není výše uvedeno jinak
15. Ochotný a schopný dát písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotná nebo kojící žena
2. Primární oční melanom
3. Primární slizniční melanom
4. Použití jakéhokoli hodnoceného nebo jiného protirakovinného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou DTIC a L19-IL2
5. Před ozářením cílové léze, pokud od radioterapie nedošlo k jasné progresi léze
6. Historie známé infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)
7. Anamnéza nebo klinický důkaz mozkových metastáz nebo leptomeningeálního onemocnění
8. Jakékoli jiné zhoubné onemocnění, u kterého je pacient bez onemocnění po dobu kratší než 5 let, s výjimkou adekvátně léčeného a vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku
9. Léčba DTIC během 6 měsíců před zahájením studie
10. Léčba ipilimumabem během 6 měsíců před zahájením studie
11. Přecitlivělost na DTIC
12. Současné užívání léků, o kterých je známo, že mění srdeční vedení
13. Chronické užívání kortikosteroidů používaných při léčbě rakoviny nebo onemocnění nesouvisejících s rakovinou
14. Nestabilní nebo závažné souběžné nekontrolované zdravotní stavy
15. Nedostatečně kontrolované srdeční arytmie včetně fibrilace síní
16. Akutní nebo subakutní koronární syndromy v anamnéze včetně infarktu myokardu, nestabilní nebo těžké stabilní anginy pectoris
17. Srdeční insuficience > stupeň II NYHA kritéria
18. Nekontrolovaná hypertenze
19. Ischemická choroba periferních cév
20. Aktivní infekce nebo neúplné hojení ran.
21. Anamnéza nebo důkaz aktivního autoimunitního onemocnění.
22. Známá anamnéza alergie na intravenózně podávané proteiny/peptidy/protilátky
23. Historie orgánového aloštěpu.nebo alogenní transplantace progenitorových buněk periferní krve nebo kostní dřeně
24. Velké trauma včetně chirurgického zákroku během 4 týdnů před vstupem do studie.
25. Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího činí podávání studovaného léku nebezpečným nebo brání interpretaci výsledků studie (např. AE).
26. Pacienti s melanomem s mutací BRAF 600 E, kteří mohou dostávat schválenou léčbu, která může prodloužit celkové přežití.