Nelfinavir pour le traitement des tumeurs liées au gammaherpèsvirus

Le virus d'Epstein-Barr (EBV) et le virus de l'herpès associé au sarcome de Kaposi (KSHV) sont des gammaherpèsvirus associés à une variété de cancers humains, y compris un sous-ensemble de lymphomes, de carcinomes et de sarcomes. Dans les tumeurs, le virus existe généralement à l'état latent. Dans les cellules infectées de manière latente, la grande majorité des gènes viraux ne sont pas exprimés et il y a peu ou pas de production de virions infectieux. Le virus se réplique en tandem avec la division cellulaire à l'aide de la machinerie cellulaire. Ce schéma d'expression génique très restreint permet au virus d'échapper à la reconnaissance et à la clairance immunitaires.

Actuellement, l'approche thérapeutique des tumeurs malignes d'origine virale n'est pas différente de l'approche thérapeutique des mêmes tumeurs où il n'y a pas d'association virale. Pourtant, la présence de virus dans ces tumeurs offre une opportunité de développer des thérapies ciblées spécifiques au virus dans ces maladies. Ces thérapies pourraient non seulement être plus efficaces, mais aussi moins toxiques. Les cancers associés à l'EBV et au KSHV sont plus fréquents chez les patients atteints du VIH, d'immunodéficiences congénitales ou d'autres immunosuppressions, comme les receveurs de greffe. Ces patients en particulier bénéficieraient d'approches de traitement plus ciblées de leurs tumeurs malignes, épargnant potentiellement les toxicités de la chimiothérapie cytotoxique dans une population de patients déjà immunodéprimés.

L'activation de l'expression du gène lytique dans les tumeurs infectées par un virus peut améliorer la destruction des cellules spécifiques à la tumeur par le biais de plusieurs mécanismes. Il est important de noter que les effets cytotoxiques des analogues nucléosidiques antiviraux, tels que l'acyclovir et ses cogénères, dépendent de l'activité des kinases virales qui ne sont exprimées que lors de la réplication lytique. Parce que les tumeurs EBV(+) ou KSHV(+) sont caractérisées par une infection virale latente, ces médicaments antiviraux en tant qu'agent unique ne sont pas actifs dans ces tumeurs. Cependant, si l'expression du gène lytique pouvait être activée dans les tumeurs associées au virus, cela pourrait rendre les cellules tumorales EBV(+) et KSHV(+) susceptibles d'être tuées par des analogues nucléosidiques antiviraux.

Le nelfinavir (NFV), un inhibiteur de protéase approuvé par la FDA pour le traitement du VIH, s'est avéré être un puissant activateur de l'expression des gènes lytiques des lignées cellulaires cancéreuses EBV(+) et KSHV(+). De plus, le NFV est capable d'activer l'expression des gènes lytiques de l'EBV et du KSHV à des niveaux de médicament réalisables chez l'homme. Il existe également des preuves croissantes que le NFV a une activité antitumorale.

Les objectifs de cette étude sont de déterminer si le NFV active l'expression du gène lytique dans les tumeurs et provoque une régression tumorale chez les patients atteints de cancers EBV(+) ou KSHV(+).