Nelfinavir para el tratamiento de tumores relacionados con gammaherpesvirus

El virus de Epstein-Barr (EBV) y el herpesvirus asociado con el sarcoma de Kaposi (KSHV) son herpesvirus gamma que están asociados con una variedad de cánceres humanos, incluido un subconjunto de linfomas, carcinomas y sarcomas. En los tumores, el virus suele existir en estado latente. En las células con infección latente, la gran mayoría de los genes virales no se expresan y hay poca o ninguna producción de viriones infecciosos. El virus se replica junto con la división celular usando maquinaria celular. Este patrón altamente restringido de expresión génica permite que el virus evada el reconocimiento y la eliminación inmunitarios.

Actualmente, el enfoque de tratamiento para las neoplasias malignas asociadas con virus no es diferente del enfoque de tratamiento para los mismos tumores en los que no existe una asociación viral. Sin embargo, la presencia de virus dentro de estos tumores ofrece la oportunidad de desarrollar terapias dirigidas y específicas de virus en estas enfermedades. Tales terapias podrían no solo ser más efectivas sino también menos tóxicas. Los cánceres asociados con EBV y KSHV son más comunes en pacientes con VIH, inmunodeficiencias congénitas u otra inmunosupresión, como los receptores de trasplantes. Estos pacientes en particular se beneficiarían de enfoques de tratamiento más específicos para sus neoplasias malignas, evitando potencialmente las toxicidades de la quimioterapia citotóxica en una población de pacientes ya inmunocomprometidos.

La activación de la expresión de genes líticos en tumores infectados por virus puede mejorar la destrucción de células tumorales específicas a través de múltiples mecanismos. Es importante destacar que los efectos citotóxicos de los análogos de nucleósidos antivirales, como el aciclovir y sus cogéneres, dependen de la actividad de las quinasas virales que solo se expresan durante la replicación lítica. Debido a que los tumores EBV(+) o KSHV(+) se caracterizan por una infección viral latente, estos fármacos antivirales como agente único no son activos en estos tumores. Sin embargo, si la expresión de genes líticos pudiera activarse en tumores asociados con virus, esto podría hacer que las células tumorales EBV (+) y KSHV (+) fueran susceptibles de ser eliminadas por análogos de nucleósidos antivirales.

Nelfinavir (NFV), un inhibidor de la proteasa aprobado por la FDA para el tratamiento del VIH, ha demostrado ser un potente activador de la expresión de genes líticos de las líneas celulares de cáncer EBV(+) y KSHV(+). Además, NFV es capaz de activar la expresión de genes líticos de EBV y KSHV a niveles de fármaco que son alcanzables en humanos. También hay una creciente evidencia de que NFV tiene actividad antitumoral.

Los objetivos de este estudio son determinar si NFV activa la expresión de genes líticos en los tumores y provoca la regresión tumoral en pacientes con cánceres EBV(+) o KSHV(+).