Nelfinavir a gammaherpesvírussal összefüggő daganatok kezelésére

Az Epstein-Barr vírus (EBV) és a Kaposi sarcoma-asszociált herpeszvírus (KSHV) olyan gammaherpesvírusok, amelyek különféle emberi rákos megbetegedésekhez kapcsolódnak, beleértve a limfómák, karcinómák és szarkómák egy részét. A daganatokban a vírus jellemzően látens állapotban létezik. A látensen fertőzött sejtekben a vírusgének túlnyomó többsége nem expresszálódik, és alig vagy egyáltalán nem termelődik fertőző virion. A vírus a sejtosztódással párhuzamosan replikálódik sejtrendszer segítségével. A génexpressziónak ez az erősen korlátozott mintája lehetővé teszi a vírus számára, hogy elkerülje az immunrendszer felismerését és kiürülését.

Jelenleg a vírussal összefüggő rosszindulatú daganatok kezelési megközelítése nem különbözik ugyanazon daganatok kezelési megközelítésétől, ahol nincs vírusos kapcsolat. Mégis, a vírus jelenléte ezekben a daganatokban lehetőséget kínál vírusspecifikus, célzott terápiák kidolgozására ezekben a betegségekben. Az ilyen terápiák nemcsak hatékonyabbak, hanem kevésbé mérgezőek is lehetnek. Az EBV-vel és KSHV-vel összefüggő rákos megbetegedések gyakrabban fordulnak elő HIV-fertőzött, veleszületett immunhiányos vagy egyéb immunszuppressziós betegeknél, például transzplantált betegeknél. Ezeknek a betegeknek különösen előnyös lenne a rosszindulatú daganatok célzottabb kezelése, ami potenciálisan megkímélné a citotoxikus kemoterápia toxicitását egy már immunhiányos betegpopulációban.

A lítikus génexpresszió aktiválása vírussal fertőzött daganatokban több mechanizmuson keresztül fokozhatja a tumorspecifikus sejtpusztulást. Fontos megjegyezni, hogy az antivirális nukleozid analógok, például az acyclovir és társcsoportjainak citotoxikus hatásai a virális kinázok aktivitásától függenek, amelyek csak a litikus replikáció során expresszálódnak. Mivel az EBV(+) vagy KSHV(+) daganatokat látens vírusfertőzés jellemzi, ezek a vírusellenes szerek önmagukban nem aktívak ezekben a daganatokban. Ha azonban a lítikus génexpresszió aktiválható vírussal összefüggő daganatokban, ez az EBV(+) és KSHV(+) tumorsejteket vírusellenes nukleozid analógok általi elpusztítására érzékenysé teheti.

A nelfinavir (NFV), az FDA által jóváhagyott proteáz inhibitor a HIV kezelésére, kimutatták, hogy az EBV(+) és KSHV(+) rákos sejtvonalak lítikus génexpressziójának hatékony aktivátora. Ezenkívül az NFV képes aktiválni az EBV és a KSHV litikus génexpresszióját olyan gyógyszerszinteken, amelyek emberben elérhetők. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az NFV daganatellenes hatással rendelkezik.

Ennek a vizsgálatnak a célja annak meghatározása, hogy az NFV aktiválja-e a lítikus génexpressziót a daganatokban, és okoz-e tumor regressziót EBV(+) vagy KSHV(+) rákos betegeknél.