Nelfinavir för behandling av Gammaherpesvirus-relaterade tumörer

Epstein-Barr-virus (EBV) och Kaposi sarkom-associerat herpesvirus (KSHV) är gammaherpesvirus som är associerade med en mängd olika humana cancerformer, inklusive en undergrupp av lymfom, karcinom och sarkom. I tumörer existerar viruset vanligtvis i ett latent tillstånd. I latent infekterade celler uttrycks den stora majoriteten av virala gener inte och det finns liten eller ingen produktion av infektiösa virioner. Viruset replikerar i takt med celldelning med hjälp av cellulärt maskineri. Detta mycket begränsade mönster av genuttryck tillåter viruset att undvika immunigenkänning och eliminering.

För närvarande är behandlingsmetoden för viralt associerade maligniteter inte annorlunda än behandlingsmetoden för samma tumörer där det inte finns någon viral association. Ändå erbjuder närvaron av virus i dessa tumörer en möjlighet att utveckla virusspecifika, riktade terapier för dessa sjukdomar. Sådana terapier kan inte bara vara effektivare utan också mindre giftiga. EBV- och KSHV-associerade cancerformer är vanligare hos patienter med HIV, medfödda immunbrister eller annan immunsuppression, såsom transplantationsmottagare. Dessa patienter i synnerhet skulle dra nytta av mer riktade behandlingsmetoder för sina maligniteter, vilket potentiellt skulle kunna bespara toxiciteterna av cytotoxisk kemoterapi i en redan immunförsvagad patientpopulation.

Aktivering av lytiskt genuttryck i viralt infekterade tumörer kan förbättra tumörspecifik celldöd genom flera mekanismer. Viktigt är att de cytotoxiska effekterna av antivirala nukleosidanaloger, såsom acyklovir och dess kogener, beror på aktiviteten hos virala kinaser som endast uttrycks under lytisk replikation. Eftersom EBV(+)- eller KSHV(+)-tumörer kännetecknas av latent virusinfektion, är dessa antivirala läkemedel som ett enda medel inte aktiva i dessa tumörer. Men om lytiskt genuttryck kunde aktiveras i viralt associerade tumörer, skulle detta kunna göra EBV(+)- och KSHV(+)-tumörceller mottagliga för att dödas av antivirala nukleosidanaloger.

Nelfinavir (NFV), en FDA-godkänd proteashämmare för behandling av HIV, har visat sig vara en potent aktivator av lytiskt genuttryck av EBV(+)- och KSHV(+)-cancercellinjer. Dessutom kan NFV aktivera lytiskt genuttryck av EBV och KSHV vid läkemedelsnivåer som är möjliga att uppnå hos människor. Det finns också växande bevis för att NFV har antitumöraktivitet.

Målet med denna studie är att avgöra om NFV aktiverar lytiskt genuttryck i tumörerna och orsakar tumörregression hos patienter med EBV(+)- eller KSHV(+)-cancer.