Nelfinavir for behandling av Gammaherpesvirus-relaterte svulster

Epstein-Barr-virus (EBV) og Kaposi sarkom-assosiert herpesvirus (KSHV) er gammaherpesvirus som er assosiert med en rekke humane kreftformer, inkludert en undergruppe av lymfomer, karsinomer og sarkomer. I svulster eksisterer viruset vanligvis i en latent tilstand. I latent infiserte celler uttrykkes ikke det store flertallet av virale gener, og det er liten eller ingen produksjon av infeksiøse virioner. Viruset replikeres i takt med celledeling ved bruk av cellulært maskineri. Dette svært begrensede mønsteret av genuttrykk gjør at viruset kan unngå immungjenkjenning og -clearance.

Foreløpig er behandlingstilnærmingen for viralt assosierte maligniteter ikke annerledes enn behandlingstilnærmingen til de samme svulstene der det ikke er noen viral assosiasjon. Likevel gir tilstedeværelsen av virus i disse svulstene en mulighet til å utvikle virusspesifikke, målrettede terapier for disse sykdommene. Slike terapier kan ikke bare være mer effektive, men også mindre giftige. EBV- og KSHV-assosierte kreftformer er mer vanlig hos pasienter med HIV, medfødte immunsvikt eller annen immunsuppresjon, for eksempel transplanterte. Spesielt disse pasientene vil dra nytte av mer målrettede behandlingstilnærminger til deres maligniteter, og potensielt sparer toksisitetene ved cytotoksisk kjemoterapi i en allerede immunkompromittert pasientpopulasjon.

Aktivering av lytisk genuttrykk i viralt infiserte svulster kan øke tumorspesifikk celledrap gjennom flere mekanismer. Det er viktig at de cytotoksiske effektene av antivirale nukleosidanaloger, slik som acyclovir og dets kogener, avhenger av aktiviteten til virale kinaser som bare uttrykkes under lytisk replikasjon. Fordi EBV(+)- eller KSHV(+)-svulster er preget av latent virusinfeksjon, er disse antivirale legemidlene som et enkelt middel ikke aktive i disse svulstene. Imidlertid, hvis lytisk genuttrykk kunne aktiveres i viralt assosierte svulster, kan dette gjøre EBV(+)- og KSHV(+)-tumorceller mottakelige for å drepes av antivirale nukleosidanaloger.

Nelfinavir (NFV), en FDA-godkjent proteasehemmer for behandling av HIV, har vist seg å være en potent aktivator av lytisk genekspresjon av EBV(+)- og KSHV(+)-kreftcellelinjer. Videre er NFV i stand til å aktivere lytisk genuttrykk av EBV og KSHV på medikamentnivåer som er oppnåelige hos mennesker. Det er også økende bevis på at NFV har antitumoraktivitet.

Målet med denne studien er å finne ut om NFV aktiverer lytisk genuttrykk i svulstene og forårsaker tumorregresjon hos pasienter med EBV(+)- eller KSHV(+)-kreft.