Nelfinawir w leczeniu nowotworów związanych z gammaherpeswirusem

Wirus Epsteina-Barra (EBV) i herpeswirus związany z mięsakiem Kaposiego (KSHV) to gammaherpeswirusy, które są związane z różnymi nowotworami u ludzi, w tym podzbiorem chłoniaków, raków i mięsaków. W guzach wirus zwykle istnieje w stanie utajonym. W komórkach zakażonych latentnie ogromna większość genów wirusowych nie ulega ekspresji i wytwarzanie zakaźnych wirionów jest niewielkie lub żadne. Wirus replikuje się w tandemie z podziałem komórki przy użyciu maszynerii komórkowej. Ten wysoce ograniczony wzorzec ekspresji genów pozwala wirusowi uniknąć rozpoznania przez układ odpornościowy i usunięcia.

Obecnie podejście do leczenia nowotworów związanych z wirusami nie różni się od podejścia do leczenia tych samych guzów, w których nie ma związku wirusowego. Jednak obecność wirusa w tych nowotworach daje możliwość opracowania specyficznych dla wirusa, ukierunkowanych terapii w tych chorobach. Takie terapie mogą być nie tylko skuteczniejsze, ale także mniej toksyczne. Nowotwory związane z EBV i KSHV są częstsze u pacjentów z HIV, wrodzonymi niedoborami odporności lub inną immunosupresją, takich jak biorcy przeszczepów. W szczególności ci pacjenci odnieśliby korzyści z bardziej ukierunkowanego podejścia do leczenia ich nowotworów złośliwych, potencjalnie oszczędzając toksyczności chemioterapii cytotoksycznej w populacji pacjentów z już obniżoną odpornością.

Aktywacja ekspresji genów litycznych w nowotworach zakażonych wirusem może zwiększyć zabijanie komórek specyficznych dla nowotworu poprzez wiele mechanizmów. Co ważne, działanie cytotoksyczne przeciwwirusowych analogów nukleozydów, takich jak acyklowir i jego kogeneratory, zależy od aktywności kinaz wirusowych, które ulegają ekspresji tylko podczas replikacji litycznej. Ponieważ nowotwory EBV(+) lub KSHV(+) charakteryzują się utajoną infekcją wirusową, te leki przeciwwirusowe jako pojedynczy środek nie są aktywne w tych nowotworach. Jednakże, jeśli ekspresja genów litycznych mogłaby zostać aktywowana w nowotworach związanych z wirusami, mogłoby to uczynić komórki nowotworowe EBV(+) i KSHV(+) podatnymi na zabijanie przez przeciwwirusowe analogi nukleozydów.

Wykazano, że nelfinawir (NFV), zatwierdzony przez FDA inhibitor proteazy do leczenia HIV, jest silnym aktywatorem ekspresji genów litycznych linii komórek nowotworowych EBV(+) i KSHV(+). Co więcej, NFV jest w stanie aktywować ekspresję genów litycznych EBV i KSHV na poziomach leku, które są osiągalne u ludzi. Istnieje również coraz więcej dowodów na to, że NFV ma działanie przeciwnowotworowe.

Celem tego badania jest ustalenie, czy NFV aktywuje ekspresję genów litycznych w guzach i powoduje regresję guza u pacjentów z rakiem EBV(+) lub KSHV(+).