Nelfinavir para o tratamento de tumores relacionados ao gamaherpesvírus

O vírus Epstein-Barr (EBV) e o herpesvírus associado ao sarcoma de Kaposi (KSHV) são gammaherpesvírus associados a uma variedade de cânceres humanos, incluindo um subconjunto de linfomas, carcinomas e sarcomas. Nos tumores, o vírus normalmente existe em estado latente. Em células infectadas latentemente, a grande maioria dos genes virais não é expressa e há pouca ou nenhuma produção de vírions infecciosos. O vírus se replica em conjunto com a divisão celular usando maquinaria celular. Esse padrão altamente restrito de expressão gênica permite que o vírus evite o reconhecimento e a depuração imune.

Atualmente, a abordagem de tratamento para malignidades associadas a vírus não é diferente da abordagem de tratamento para os mesmos tumores onde não há associação viral. No entanto, a presença de vírus dentro desses tumores oferece uma oportunidade para desenvolver terapias direcionadas específicas para vírus nessas doenças. Essas terapias podem não apenas ser mais eficazes, mas também menos tóxicas. Os cânceres associados a EBV e KSHV são mais comuns em pacientes com HIV, imunodeficiências congênitas ou outras imunossupressões, como receptores de transplante. Esses pacientes, em particular, se beneficiariam de abordagens de tratamento mais direcionadas para suas malignidades, potencialmente poupando as toxicidades da quimioterapia citotóxica em uma população de pacientes já imunocomprometidos.

A ativação da expressão de genes líticos em tumores infectados por vírus pode aumentar a morte celular específica do tumor por meio de múltiplos mecanismos. É importante ressaltar que os efeitos citotóxicos dos análogos de nucleosídeos antivirais, como o aciclovir e seus cogêneros, dependem da atividade das quinases virais que são expressas apenas durante a replicação lítica. Como os tumores EBV(+) ou KSHV(+) são caracterizados por infecção viral latente, essas drogas antivirais como agente único não são ativas nesses tumores. No entanto, se a expressão do gene lítico pudesse ser ativada em tumores associados a vírus, isso poderia tornar as células tumorais EBV(+) e KSHV(+) suscetíveis à morte por análogos de nucleosídeos antivirais.

O Nelfinavir (NFV), um inibidor de protease aprovado pela FDA para o tratamento do HIV, demonstrou ser um potente ativador da expressão gênica lítica das linhas celulares de câncer EBV(+) e KSHV(+). Além disso, o NFV é capaz de ativar a expressão de genes líticos de EBV e KSHV em níveis de drogas alcançáveis ​​em humanos. Há também evidências crescentes de que o NFV tem atividade antitumoral.

Os objetivos deste estudo são determinar se o NFV ativa a expressão do gene lítico nos tumores e causa regressão tumoral em pacientes com câncer EBV(+) ou KSHV(+).