Nelfinavir til behandling af Gammaherpesvirus-relaterede tumorer

Epstein-Barr-virus (EBV) og Kaposi sarkom-associeret herpesvirus (KSHV) er gammaherpesvirus, der er forbundet med en række humane kræftformer, herunder en undergruppe af lymfomer, karcinomer og sarkomer. I tumorer eksisterer virussen typisk i en latent tilstand. I latent inficerede celler udtrykkes langt størstedelen af ​​virale gener ikke, og der er ringe eller ingen produktion af infektiøse virioner. Virusset replikerer i takt med celledeling ved hjælp af cellulært maskineri. Dette stærkt begrænsede mønster af genekspression gør det muligt for virussen at undgå immungenkendelse og -clearance.

I øjeblikket er behandlingstilgangen til viralt associerede maligniteter ikke anderledes end behandlingstilgangen til de samme tumorer, hvor der ikke er nogen viral association. Alligevel giver tilstedeværelsen af ​​virus i disse tumorer mulighed for at udvikle virusspecifikke, målrettede terapier i disse sygdomme. Sådanne terapier kan ikke kun være mere effektive, men også mindre giftige. EBV- og KSHV-associerede kræftformer er mere almindelige hos patienter med HIV, medfødte immundefekter eller anden immunsuppression, såsom transplantationsmodtagere. Disse patienter vil især have gavn af mere målrettede behandlingstilgange til deres maligniteter, hvilket potentielt sparer toksiciteten af ​​cytotoksisk kemoterapi i en allerede immunkompromitteret patientpopulation.

Aktivering af lytisk genekspression i viralt inficerede tumorer kan øge tumorspecifikt celledrab gennem flere mekanismer. Det er vigtigt, at de cytotoksiske virkninger af antivirale nukleosidanaloger, såsom acyclovir og dets cogeners, afhænger af aktiviteten af ​​virale kinaser, som kun udtrykkes under lytisk replikation. Fordi EBV(+)- eller KSHV(+)-tumorer er karakteriseret ved latent viral infektion, er disse antivirale lægemidler som et enkelt middel ikke aktive i disse tumorer. Men hvis lytisk genekspression kunne aktiveres i viralt associerede tumorer, kunne dette gøre EBV(+)- og KSHV(+)-tumorceller modtagelige for at blive dræbt af antivirale nukleosidanaloger.

Nelfinavir (NFV), en FDA-godkendt proteasehæmmer til behandling af HIV, har vist sig at være en potent aktivator af lytisk genekspression af EBV(+)- og KSHV(+)-cancercellelinjer. Endvidere er NFV i stand til at aktivere lytisk genekspression af EBV og KSHV på lægemiddelniveauer, der er opnåelige hos mennesker. Der er også voksende bevis for, at NFV har antitumoraktivitet.

Målet med denne undersøgelse er at bestemme, om NFV aktiverer lytisk genekspression i tumorerne og forårsager tumorregression hos patienter med EBV(+)- eller KSHV(+)-cancer.