Nelfinavir per il trattamento dei tumori correlati al gammaherpesvirus

Il virus di Epstein-Barr (EBV) e l'herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV) sono gammaherpesvirus associati a una varietà di tumori umani, tra cui un sottoinsieme di linfomi, carcinomi e sarcomi. Nei tumori il virus esiste tipicamente in uno stato latente. Nelle cellule infettate latente, la stragrande maggioranza dei geni virali non è espressa e la produzione di virioni infettivi è minima o nulla. Il virus si replica in tandem con la divisione cellulare utilizzando macchinari cellulari. Questo modello altamente limitato di espressione genica consente al virus di eludere il riconoscimento e la clearance immunitari.

Attualmente, l'approccio terapeutico ai tumori maligni associati a virus non è diverso dall'approccio terapeutico agli stessi tumori in cui non esiste alcuna associazione virale. Tuttavia, la presenza del virus all'interno di questi tumori offre l'opportunità di sviluppare terapie mirate specifiche per il virus in queste malattie. Tali terapie potrebbero non solo essere più efficaci ma anche meno tossiche. I tumori associati a EBV e KSHV sono più comuni nei pazienti con HIV, immunodeficienze congenite o altra immunosoppressione, come i riceventi di trapianto. Questi pazienti in particolare beneficerebbero di approcci terapeutici più mirati alle loro neoplasie, risparmiando potenzialmente le tossicità della chemioterapia citotossica in una popolazione di pazienti già immunocompromessi.

L'attivazione dell'espressione del gene litico nei tumori con infezione virale può migliorare l'uccisione cellulare specifica del tumore attraverso molteplici meccanismi. È importante sottolineare che gli effetti citotossici degli analoghi nucleosidici antivirali, come l'aciclovir e i suoi cogeneri, dipendono dall'attività delle chinasi virali che sono espresse solo durante la replicazione litica. Poiché i tumori EBV(+) o KSHV(+) sono caratterizzati da un'infezione virale latente, questi farmaci antivirali come singolo agente non sono attivi in ​​questi tumori. Tuttavia, se l'espressione del gene litico potesse essere attivata nei tumori viralmente associati, ciò potrebbe rendere le cellule tumorali EBV(+) e KSHV(+) suscettibili all'uccisione da parte di analoghi nucleosidici antivirali.

Nelfinavir (NFV), un inibitore della proteasi approvato dalla FDA per il trattamento dell'HIV, ha dimostrato di essere un potente attivatore dell'espressione del gene litico delle linee cellulari tumorali EBV(+) e KSHV(+). Inoltre, NFV è in grado di attivare l'espressione genica litica di EBV e KSHV a livelli di farmaco ottenibili nell'uomo. C'è anche una crescente evidenza che NFV ha attività antitumorale.

Gli obiettivi di questo studio è determinare se NFV attiva l'espressione del gene litico nei tumori e provoca la regressione del tumore nei pazienti con tumori EBV(+) o KSHV(+).