Nelfinaviiri gammaherpesvirukseen liittyvien kasvainten hoitoon

Epstein-Barr-virus (EBV) ja Kaposin sarkoomaan liittyvä herpesvirus (KSHV) ovat gammaherpesviruksia, jotka liittyvät useisiin ihmisen syöpiin, mukaan lukien lymfoomien, karsinoomien ja sarkoomien alaryhmä. Kasvaimissa virus esiintyy tyypillisesti piilevässä tilassa. Piilevästi infektoituneissa soluissa suurin osa virusgeeneistä ei ilmenty, eikä tarttuvia virioneja muodostu juurikaan tai ei ollenkaan. Virus replikoituu samanaikaisesti solunjakautumisen kanssa solukoneiston avulla. Tämä erittäin rajoitettu geeniekspressiomalli sallii viruksen välttää immuunijärjestelmän tunnistamisen ja puhdistuman.

Tällä hetkellä virukseen liittyvien pahanlaatuisten kasvainten hoitomenetelmä ei eroa samojen kasvainten hoitomenetelmästä, jossa ei ole virusyhdistystä. Viruksen esiintyminen näissä kasvaimissa tarjoaa kuitenkin mahdollisuuden kehittää virusspesifisiä, kohdennettuja hoitoja näihin sairauksiin. Tällaiset hoidot eivät ehkä ole vain tehokkaampia, vaan myös vähemmän myrkyllisiä. EBV:hen ja KSHV:hen liittyvät syövät ovat yleisempiä potilailla, joilla on HIV, synnynnäinen immuunipuutos tai muu immunosuppressio, kuten elinsiirtopotilailla. Erityisesti nämä potilaat hyötyisivät kohdennetuimmista pahanlaatuisten kasvainten hoitomenetelmistä, mikä mahdollisesti säästäisi sytotoksisen kemoterapian toksisuuksia jo ennestään immuunipuutteisessa potilaspopulaatiossa.

Lyyttisen geenin ilmentymisen aktivointi virusinfektoituneissa kasvaimissa voi tehostaa kasvainspesifistä solujen tappamista useiden mekanismien kautta. Tärkeää on, että antiviraalisten nukleosidianalogien, kuten asykloviirin ja sen yhdisteiden, sytotoksiset vaikutukset riippuvat vain lyyttisen replikaation aikana ilmentyvien viruskinaasien aktiivisuudesta. Koska EBV(+)- tai KSHV(+)-kasvaimille on tunnusomaista piilevä virusinfektio, nämä viruslääkkeet eivät yksinään ole aktiivisia näissä kasvaimissa. Kuitenkin, jos lyyttinen geenin ilmentyminen voitaisiin aktivoida virukseen liittyvissä kasvaimissa, tämä voisi tehdä EBV(+)- ja KSHV(+)-kasvainsoluista alttiita tappamiselle antiviraalisilla nukleosidianalogeilla.

Nelfinaviirin (NFV), FDA:n hyväksymän proteaasi-inhibiittorin HIV:n hoitoon, on osoitettu olevan tehokas EBV(+)- ja KSHV(+)-syöpäsolulinjojen lyyttisen geenin ilmentymisen aktivaattori. Lisäksi NFV pystyy aktivoimaan EBV:n ja KSHV:n lyyttisen geeniekspression sellaisilla lääketasoilla, jotka ovat saavutettavissa ihmisillä. On myös yhä enemmän näyttöä siitä, että NFV:llä on kasvainten vastaista aktiivisuutta.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on määrittää, aktivoiko NFV lyyttistä geeniekspressiota kasvaimissa ja aiheuttaako tuumorin regressiota potilailla, joilla on EBV(+)- tai KSHV(+)-syöpä.