Нелфинавир для лечения опухолей, связанных с гамма-герпесвирусом

Вирус Эпштейна-Барр (EBV) и вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV), представляют собой гамма-герпесвирусы, которые связаны с различными видами рака человека, включая подмножество лимфом, карцином и сарком. В опухолях вирус обычно находится в латентном состоянии. В латентно инфицированных клетках подавляющее большинство вирусных генов не экспрессируются, и производство инфекционных вирионов практически отсутствует. Вирус реплицируется в тандеме с клеточным делением с использованием клеточного механизма. Этот крайне ограниченный паттерн экспрессии генов позволяет вирусу уклоняться от распознавания и очистки от иммунной системы.

В настоящее время подход к лечению вирус-ассоциированных злокачественных новообразований ничем не отличается от подхода к лечению тех же опухолей, где нет вирусной ассоциации. Тем не менее, присутствие вируса в этих опухолях дает возможность разработать специфичные для вируса таргетные методы лечения этих заболеваний. Такие методы лечения могут быть не только более эффективными, но и менее токсичными. Рак, связанный с EBV и KSHV, чаще встречается у пациентов с ВИЧ, врожденными иммунодефицитами или другими видами иммуносупрессии, например, у реципиентов трансплантатов. Эти пациенты, в частности, выиграют от более целенаправленных подходов к лечению их злокачественных новообразований, потенциально избавляя от токсичности цитотоксической химиотерапии в популяции пациентов с уже ослабленным иммунитетом.

Активация экспрессии литического гена в вирусно-инфицированных опухолях может усиливать уничтожение опухолеспецифических клеток с помощью множества механизмов. Важно отметить, что цитотоксические эффекты противовирусных аналогов нуклеозидов, таких как ацикловир и его аналоги, зависят от активности вирусных киназ, которые экспрессируются только во время литической репликации. Поскольку опухоли EBV(+) или KSHV(+) характеризуются латентной вирусной инфекцией, эти противовирусные препараты в качестве монотерапии не действуют на эти опухоли. Однако, если бы экспрессия литического гена могла быть активирована в вирусоассоциированных опухолях, это могло бы сделать опухолевые клетки EBV(+) и KSHV(+) восприимчивыми к уничтожению аналогами противовирусных нуклеозидов.

Было показано, что нелфинавир (NFV), одобренный FDA ингибитор протеазы для лечения ВИЧ, является мощным активатором литической экспрессии генов линий раковых клеток EBV(+) и KSHV(+). Кроме того, NFV способен активировать экспрессию литических генов EBV и KSHV в дозах, достижимых для человека. Также появляется все больше доказательств того, что NFV обладает противоопухолевой активностью.

Целью этого исследования является определение того, активирует ли NFV экспрессию литических генов в опухолях и вызывает регрессию опухоли у пациентов с раком EBV(+) или KSHV(+).