ガンマヘルペスウイルス関連腫瘍の治療のためのネルフィナビル

エプスタイン-バー ウイルス (EBV) およびカポジ肉腫関連ヘルペス ウイルス (KSHV) は、リンパ腫、がん、および肉腫のサブセットを含む、さまざまなヒトのがんに関連するガンマヘルペス ウイルスです。 腫瘍では、ウイルスは通常潜伏状態で存在します。 潜伏感染細胞では、大部分のウイルス遺伝子が発現せず、感染性ウイルス粒子の産生はほとんどまたはまったくありません。 ウイルスは、細胞機構を使用して細胞分裂と並行して複製します。 この高度に制限された遺伝子発現パターンにより、ウイルスは免疫認識とクリアランスを回避できます。

現在、ウイルス関連の悪性腫瘍に対する治療アプローチは、ウイルス関連のない同じ腫瘍に対する治療アプローチと何ら変わりはありません。 しかし、これらの腫瘍内にウイルスが存在することは、これらの疾患におけるウイルス特異的な標的療法を開発する機会を提供します。 このような治療法は、より効果的であるだけでなく、毒性も低い可能性があります。 EBV および KSHV に関連するがんは、HIV、先天性免疫不全症、または移植レシピエントなどの他の免疫抑制の患者でより一般的です。 特にこれらの患者は、悪性腫瘍に対するより標的を絞った治療アプローチの恩恵を受け、すでに免疫不全の患者集団における細胞傷害性化学療法の毒性を潜在的に節約できます。

ウイルス感染腫瘍における溶解遺伝子発現の活性化は、複数のメカニズムを通じて腫瘍特異的な細胞殺傷を促進する可能性があります。 重要なことに、アシクロビルやその同族体などの抗ウイルスヌクレオシド類似体の細胞毒性効果は、溶解複製中にのみ発現するウイルスキナーゼの活性に依存します。 EBV(+) または KSHV(+) 腫瘍は潜在的なウイルス感染を特徴とするため、単剤としてのこれらの抗ウイルス薬はこれらの腫瘍では有効ではありません。 ただし、溶菌遺伝子発現がウイルス関連腫瘍で活性化される可能性がある場合、これにより、EBV(+) および KSHV(+) 腫瘍細胞が抗ウイルスヌクレオシド類似体による殺傷を受けやすくなる可能性があります。

FDA 承認の HIV 治療用プロテアーゼ阻害剤であるネルフィナビル (NFV) は、EBV(+) および KSHV(+) 癌細胞株の溶解遺伝子発現の強力な活性化因子であることが示されています。 さらに、NFV は、ヒトで達成可能な薬物レベルで EBV および KSHV の溶解遺伝子発現を活性化することができます。 NFV に抗腫瘍活性があるという証拠も増えています。

この研究の目的は、NFV が腫瘍の溶解遺伝子発現を活性化し、EBV(+) または KSHV(+) 癌患者の腫瘍退縮を引き起こすかどうかを判断することです。