Nelfinavir zur Behandlung von Gammaherpesvirus-assoziierten Tumoren

Das Epstein-Barr-Virus (EBV) und das Kaposi-Sarkom-assoziierte Herpesvirus (KSHV) sind Gamma-Herpesviren, die mit einer Vielzahl von Krebsarten beim Menschen in Verbindung gebracht werden, einschließlich einer Untergruppe von Lymphomen, Karzinomen und Sarkomen. In Tumoren liegt das Virus typischerweise in einem latenten Zustand vor. In latent infizierten Zellen wird die überwiegende Mehrheit der viralen Gene nicht exprimiert und es gibt wenig bis gar keine Produktion infektiöser Virionen. Das Virus repliziert sich zusammen mit der Zellteilung unter Verwendung von Zellmaschinen. Dieses stark eingeschränkte Muster der Genexpression ermöglicht es dem Virus, sich der Immunerkennung und -beseitigung zu entziehen.

Gegenwärtig unterscheidet sich der Behandlungsansatz für viral assoziierte Malignome nicht von dem Behandlungsansatz für dieselben Tumoren, bei denen keine virale Assoziation besteht. Das Vorhandensein von Viren in diesen Tumoren bietet jedoch die Möglichkeit, virusspezifische, zielgerichtete Therapien für diese Krankheiten zu entwickeln. Solche Therapien könnten nicht nur wirksamer, sondern auch weniger toxisch sein. EBV- und KSHV-assoziierte Krebsarten treten häufiger bei Patienten mit HIV, angeborenen Immundefekten oder anderen Immunsuppressionen auf, wie z. B. bei Transplantatempfängern. Diese Patienten würden insbesondere von gezielteren Behandlungsansätzen für ihre malignen Erkrankungen profitieren, die potenziell die Toxizität einer zytotoxischen Chemotherapie in einer bereits immungeschwächten Patientenpopulation ersparen würden.

Die Aktivierung der lytischen Genexpression in viral infizierten Tumoren kann das tumorspezifische Abtöten von Zellen durch mehrere Mechanismen verstärken. Wichtig ist, dass die zytotoxischen Wirkungen von antiviralen Nukleosidanaloga wie Acyclovir und seinen Cogeneren von der Aktivität viraler Kinasen abhängen, die nur während der lytischen Replikation exprimiert werden. Da EBV(+)- oder KSHV(+)-Tumoren durch eine latente virale Infektion gekennzeichnet sind, sind diese antiviralen Medikamente als Einzelmittel bei diesen Tumoren nicht aktiv. Wenn jedoch die lytische Genexpression in Virus-assoziierten Tumoren aktiviert werden könnte, könnte dies EBV(+)- und KSHV(+)-Tumorzellen anfällig für das Abtöten durch antivirale Nukleosidanaloga machen.

Nelfinavir (NFV), ein von der FDA zugelassener Protease-Inhibitor zur Behandlung von HIV, hat sich als starker Aktivator der lytischen Genexpression von EBV(+)- und KSHV(+)-Krebszelllinien erwiesen. Darüber hinaus ist NFV in der Lage, die lytische Genexpression von EBV und KSHV auf Arzneimittelniveaus zu aktivieren, die beim Menschen erreichbar sind. Es gibt auch zunehmend Hinweise darauf, dass NFV eine Antitumoraktivität hat.

Ziel dieser Studie ist es festzustellen, ob NFV die lytische Genexpression in den Tumoren aktiviert und eine Tumorregression bei Patienten mit EBV(+)- oder KSHV(+)-Krebs verursacht.