Nelfinavir pro léčbu nádorů souvisejících s gamaherpesvirem

Virus Epstein-Barrové (EBV) a herpesvirus spojený s Kaposiho sarkomem (KSHV) jsou gamaherpesviry, které jsou spojeny s řadou lidských rakovin, včetně podskupiny lymfomů, karcinomů a sarkomů. V nádorech virus typicky existuje v latentním stavu. V latentně infikovaných buňkách není naprostá většina virových genů exprimována a dochází k malé nebo žádné produkci infekčních virionů. Virus se replikuje v tandemu s buněčným dělením pomocí buněčného aparátu. Tento vysoce omezený vzorec genové exprese umožňuje viru vyhnout se imunitnímu rozpoznání a odstranění.

V současné době se přístup k léčbě virově asociovaných malignit neliší od léčebného přístupu ke stejným nádorům, kde neexistuje žádná virová asociace. Přesto přítomnost viru v těchto nádorech nabízí příležitost vyvinout virově specifické, cílené terapie těchto onemocnění. Takové terapie mohou být nejen účinnější, ale také méně toxické. Rakoviny spojené s EBV a KSHV jsou častější u pacientů s HIV, vrozenými imunodeficity nebo jinou imunosupresí, jako jsou příjemci transplantátu. Zejména tito pacienti by měli prospěch z cílenějších léčebných přístupů k jejich malignitám, což by potenciálně ušetřilo toxicitu cytotoxické chemoterapie u již imunokompromitované populace pacientů.

Aktivace exprese lytického genu ve virově infikovaných nádorech může zvýšit zabíjení buněk specifických pro nádor prostřednictvím mnoha mechanismů. Důležité je, že cytotoxické účinky antivirových nukleosidových analogů, jako je acyklovir a jeho kogenery, závisí na aktivitě virových kináz, které jsou exprimovány pouze během lytické replikace. Protože nádory EBV(+) nebo KSHV(+) jsou charakterizovány latentní virovou infekcí, tato antivirotika jako jediná látka nejsou u těchto nádorů aktivní. Pokud by však mohla být aktivována exprese lytického genu ve virově asociovaných nádorech, mohlo by to způsobit, že nádorové buňky EBV(+) a KSHV(+) budou náchylné k zabíjení antivirovými nukleosidovými analogy.

Nelfinavir (NFV), inhibitor proteázy pro léčbu HIV schválený FDA, se ukázal jako silný aktivátor exprese lytického genu rakovinných buněčných linií EBV(+) a KSHV(+). Kromě toho je NFV schopen aktivovat lytickou genovou expresi EBV a KSHV na hladinách léčiva, které jsou dosažitelné u lidí. Existuje také stále více důkazů, že NFV má protinádorovou aktivitu.

Cílem této studie je zjistit, zda NFV aktivuje expresi lytického genu v nádorech a způsobí regresi nádoru u pacientů s rakovinou EBV(+) nebo KSHV(+).