Thérapie moléculaire ciblée dans le traitement des patients atteints de mélanome de type sauvage BRAF métastatique

Critère d'intégration:

• Patient atteint d'un mélanome de type sauvage BRAF métastatique ou localement avancé et non résécable qui a soit progressé suite à un traitement antérieur d'immunothérapie, soit n'est pas éligible à l'immunothérapie ; pts. sont définis comme "BRAF de type sauvage" s'ils sont négatifs pour les mutations V600 sur la base d'un test certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Les patients doivent avoir une tumeur accessible par radiologie interventionnelle ou intervention chirurgicale et adaptée à la biopsie (BX) avec 5-6 passages d'une aiguille de calibre 16 ou 18 pour le noyau BX (défini comme au moins 1 cm ^ 3 tumeur/50 mg accessible pour BX) , et doit accepter de subir jusqu'à deux résections chirurgicales/biopsies pour prélever une tumeur à des fins de recherche ; la première de ces biopsies aura lieu au début de l'étude, avant l'analyse génétique et la Rx ; le deuxième BX sera effectué au moment de la progression DZ / fin d'étude si un financement est disponible
• Les patients doivent avoir une DZ mesurable (selon les critères RECIST version 1.1 [v1.1] des critères d'évaluation de la réponse), définie comme au moins une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les tumeurs non solides). - lésions ganglionnaires et petit axe pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm avec les techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm avec la tomodensitométrie (TDM) en spirale, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou une lésion sous-cutanée ou superficielle qui peut être mesurée avec des étriers par examen clinique ; pour les ganglions lymphatiques, le petit axe doit être >= 15 mm

• Traitements antérieurs : les radiothérapies antérieures, les immunothérapies et les thérapies expérimentales sont autorisées comme suit.

  • Radiothérapie : une radiothérapie (RT) préalable est autorisée dans les conditions suivantes :

    • Les patients qui ont reçu une RT minimale (=< 5 % de leur volume total de moelle) doivent l'avoir terminée >= 2 semaines avant le début de l'étude Rx
    • Les patients qui ont reçu une RT qui constituait > 5 % mais < 50 % de leur volume total de moelle osseuse doivent l'avoir terminée >= 4 semaines avant le début du traitement à l'étude
    • Les patients qui ont reçu une radiothérapie antérieure à 50 % ou plus de leur volume total de moelle seront exclus
    • Les patients peuvent subir une biopsie pendant qu'ils subissent une RT tant que le site BX n'est pas dans le portail de rayonnement ; cependant, ils doivent encore attendre le temps requis entre la radiothérapie et le traitement, même si le conseil des tumeurs a peut-être déjà eu lieu et qu'un plan de traitement a été attribué
  • Autres thérapies : les thérapies expérimentales ou ciblées antérieures et les immunothérapies peuvent être autorisées après discussion avec le PI (PI) ; si l'IP juge le traitement antérieur acceptable, les patients ne doivent pas avoir reçu ces thérapies pendant 28 jours ou cinq demi-vies du médicament (selon la moindre des deux) avant le début du traitement à l'étude et doivent se rétablir complètement de tout effet aigu de ces derniers thérapies; un traitement antérieur avec des inhibiteurs de la protéine kinase activée par un mitogène (MEK) ne sera pas autorisé
• Les patients présentant une toxicité chronique de grade 2 peuvent être éligibles à la discrétion du PI si l'état est stable et ne s'aggrave pas depuis au moins 30 jours ; pts. avec une alopécie en cours de tout grade seront éligibles
• Le patient doit avoir une espérance de vie >= 3 mois, telle qu'estimée par l'oncologue traitant
• Le patient doit avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Hémoglobine >= 9 g/dL
• Leucocytes >= 3 000/microlitre (mcL)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL
• Plaquettes (PLT) >= 100 000/mcL
• Aspartate aminotransférase (AST) = < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; si des métastases hépatiques sont présentes, =< 5 x LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN ; si des métastases hépatiques sont présentes, =< 5 x LSN
• Bilirubine =< 1,5 x LSN
• Créatinine =< 1,5 x LSN OU clairance de la créatinine calculée ou mesurée >= 50 mL/min/1,73 m^2 pour les points. avec créatinine au-dessus de la normale institutionnelle
• Si disponible, pt. doit accepter de fournir des tissus d'archives à des fins de recherche (bloc de tissu de paraffine d'archives ou 10 lames non colorées d'une lésion de mélanome primaire ou métastatique) avant l'inscription ; les échantillons doivent être expédiés dans un délai d'un mois après l'inscription
• Le patient accepte d'avoir un échantillon de sang (un minimum de 10 ml, avec 20 ml de préférence) prélevé et analysé pour comparer son profil génétique normal à celui de son échantillon de tumeur
• Le patient doit être capable de tolérer les médicaments oraux
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser 2 formes de contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) pendant la durée de la participation à l'étude et pendant quatre mois après la fin du traitement à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les femmes qui tombent enceintes doivent immédiatement interrompre la Rx avec tout traitement à l'étude ; mâle pts. devrait éviter de féconder une partenaire féminine ; pts masculins, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c.-à-d. post-vasectomie) doit accepter l'un des éléments suivants : pratiquer une contraception de barrière efficace pendant toute la période de Rx de l'étude et jusqu'à 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou s'abstenir complètement de rapports sexuels
• Le patient doit avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Le patient doit être disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris assister aux visites programmées, aux examens, à la procédure BX et à la caractérisation moléculaire de sa tumeur et de son sang
• Le patient comprend qu'il doit répondre à tous les critères d'inclusion et d'exclusion de l'annexe spécifique au médicament pour lequel il a été affecté.

Critère d'exclusion:

• Les patients atteints de neuropathie périphérique>= grade 2 ne sont pas autorisés à moins d'en avoir discuté avec le PI et uniquement dans des circonstances uniques (c.-à-d. neuropathie unilatérale due à un traumatisme)
• Le patient a une DZ dont le test est positif pour les mutations BRAF V600 sur la base des résultats d'un test certifié CLIA
• Patients présentant une infection active au moment de la BX
• Patients présentant des signes de DZ systémique grave ou incontrôlée, y compris des cas connus d'hépatite B ou C ou de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; le dépistage des maladies chroniques n'est pas requis, bien que les pts. connus pour avoir de telles conditions lors du dépistage ne doivent pas être inclus
• Tout patient nécessitant un maintien chronique du nombre de globules rouges, de globules blancs ou de granulocytes par l'utilisation de transfusions sanguines ou d'un facteur de croissance (par ex. Neulasta®, Neupogen®)
• Patients ayant des antécédents de convulsions au cours de l'année écoulée sans rapport avec des métastases cérébrales
• Patients présentant des métastases cérébrales progressives actives connues ; pts. avec des métastases cérébrales traitées antérieurement sont autorisées, à condition qu'elles n'aient pas été accompagnées de crises au cours de l'année écoulée et qu'une IRM cérébrale de base avant l'entrée dans l'étude ne démontre aucune preuve actuelle de métastases cérébrales actives ; tous les points. avec des métastases cérébrales traitées antérieurement doit être stable pendant> 1 mois après le traitement et sans traitement stéroïdien avant l'inscription à l'étude
• Patients recevant tout autre traitement anticancéreux (cytotoxique, biologique, radiologique ou hormonal autre que substitutif), à l'exception des médicaments prescrits pour les soins de soutien, mais pouvant avoir un effet anticancéreux (c.-à-d. acétate de mégestrol, bisphosphonates); ces médicaments doivent avoir été commencés >= mois avant l'inscription à cette étude ; pts. peut être sous héparine de bas poids moléculaire ou inhibiteurs directs du facteur Xa
• Les patients présentant une condition médicale cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, la rend indésirable pour le pt. participer à l'étude ou qui pourrait compromettre le respect des exigences du protocole, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active, hypertension non contrôlée importante ou maladie psychiatrique grave/situations sociales
• Les patients présentant des affections cardiaques préexistantes, y compris une angine de poitrine non contrôlée ou symptomatique, des arythmies ou une insuffisance cardiaque congestive ne seront pas éligibles
• Les patients avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % ne seront pas éligibles

• Patients présentant l'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

  • AVC (y compris accident ischémique transitoire [AIT] ou autre événement ischémique)
  • Infarctus du myocarde
• Patients présentant une hémorragie gastro-intestinale aiguë dans le mois suivant l'entrée à l'étude
• Patients qui ont, lors de la sélection, un intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) >= 450 msec pour les hommes et QTcF >= 470 pour les femmes
• Patients présentant une ou des affections comorbides qui, de l'avis de l'investigateur, empêchent une chirurgie/procédure BX sûre
• Patients atteints du syndrome de malabsorption ou d'une autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption intestinale ou la capacité d'avaler des médicaments par voie orale
• Femmes enceintes ou allaitantes; l'allaitement doit être interrompu avant Rx
• Patients ayant reçu une greffe d'organe
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant l'inscription à l'étude
• Patients diagnostiqués ou traités pour une autre tumeur maligne dans les 3 ans suivant l'inscription, à l'exception de la résection complète d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, ou d'une tumeur maligne in situ. Les patients atteints d'un cancer de la prostate de bas grade, ne recevant pas d'hormonothérapie, pour lesquels la maladie est confinée à la prostate peuvent être considérés comme éligibles par le chercheur principal au cas par cas.