Terapia a bersaglio molecolare nel trattamento di pazienti con melanoma BRAF wild-type che è metastatico

Criterio di inclusione:

• - Pazienti con melanoma BRAF wild-type metastatico o localmente avanzato e non resecabile che sono progrediti dopo un precedente trattamento di immunoterapia o non sono idonei per l'immunoterapia; punti. sono definiti "BRAF wild-type" se risultano negativi per le mutazioni V600 sulla base di un test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• I pazienti devono avere un tumore accessibile mediante radiologia interventistica o intervento chirurgico e idoneo per la biopsia (BX) con 5-6 passaggi di un ago da 16 o 18 gauge per core BX (definito come tumore di almeno 1 cm^3/50 mg accessibile per BX) , e deve accettare di sottoporsi a un massimo di due resezioni/biopsie chirurgiche per raccogliere il tumore a fini di ricerca; la prima di queste biopsie avverrà all'inizio dello studio, prima dell'analisi genetica e della Rx; il secondo BX verrà eseguito al momento della progressione DZ/fine dello studio in caso di finanziamento disponibile
• I pazienti devono avere una DZ misurabile (secondo i criteri dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi [RECIST] versione 1.1 [v1.1]), definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per non -lesioni linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata spirale (TC), risonanza magnetica per immagini (MRI) o una lesione sottocutanea o superficiale che può essere misurata con calibri mediante esame clinico; per i linfonodi l'asse corto deve essere >= 15 mm

• Terapie precedenti: le precedenti radioterapie, immunoterapie e terapie sperimentali sono consentite come segue.

  • Radiazioni: la precedente radioterapia (RT) è consentita alle seguenti condizioni:

    • I pazienti che hanno ricevuto una RT minima (=<5% del loro volume totale di midollo) devono averla completata >= 2 settimane prima dell'inizio dello studio Rx
    • I pazienti che hanno ricevuto una RT che costituiva > 5% ma < 50% del loro volume totale di midollo devono averla completata >= 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
    • Saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto in precedenza radiazioni per il 50% o più del loro volume totale di midollo
    • I pazienti possono essere sottoposti a biopsia durante la RT purché il sito BX non si trovi nel portale di radiazione; tuttavia, devono ancora attendere la quantità di tempo richiesta dalla radiazione al trattamento anche se il consiglio del tumore potrebbe essersi già verificato e un piano di trattamento assegnato
  • Altre terapie: terapie e immunoterapie sperimentali o mirate possono essere consentite previa discussione con il PI (PI); se il PI ritiene accettabile il trattamento precedente, i pazienti non devono aver ricevuto queste terapie per 28 giorni o cinque emivite del farmaco (qualunque sia minore) prima dell'inizio del trattamento in studio e devono avere il pieno recupero da qualsiasi effetto acuto di questi terapie; non sarà consentita una precedente terapia con inibitori della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MEK).
• I pazienti con tossicità cronica di grado 2 possono essere ammissibili a discrezione del PI se la condizione è rimasta stabile, e non peggiorata, per almeno 30 giorni; punti. con alopecia in corso di qualsiasi grado saranno ammissibili
• Il paziente deve avere un'aspettativa di vita >= 3 mesi, come stimato dall'oncologo curante
• Il paziente deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Leucociti >= 3.000/microlitro (mcL)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL
• Piastrine (PLT) >= 100.000/mcL
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x limite superiore della norma (ULN); se sono presenti metastasi epatiche, =< 5 x ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN; se sono presenti metastasi epatiche, =< 5 x ULN
• Bilirubina =< 1,5 x ULN
• Creatinina =< 1,5 x ULN OPPURE clearance della creatinina calcolata o misurata >= 50 mL/min/1,73 m^2 per pt. con creatinina al di sopra del normale istituzionale
• Se disponibile, pt. deve accettare di fornire tessuto d'archivio per scopi di ricerca (blocco di tessuto di paraffina d'archivio o 10 vetrini non colorati di una lesione di melanoma primaria o metastatica) prima dell'arruolamento; i campioni devono essere spediti entro 1 mese dall'arruolamento
• Il paziente accetta di farsi prelevare e analizzare un campione di sangue (un minimo di 10 ml, con 20 ml preferiti) per confrontare il proprio profilo genetico normale con quello del proprio campione tumorale
• Il paziente deve essere in grado di tollerare i farmaci per via orale
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare 2 forme di contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) per la durata della partecipazione allo studio e per quattro mesi dopo il completamento della terapia in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; le donne che iniziano una gravidanza devono interrompere immediatamente Rx con qualsiasi terapia in studio; pt maschi. dovrebbe evitare di mettere incinta una partner femminile; maschi, anche se sterilizzati chirurgicamente, (es. post-vasectomia) deve accettare una delle seguenti condizioni: praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo Rx dello studio e fino a 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o astenersi completamente dai rapporti sessuali
• Il paziente deve avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compresa la partecipazione a visite programmate, esami, la procedura BX e la caratterizzazione molecolare del tumore e del sangue
• Il paziente comprende che deve soddisfare tutti i criteri di inclusione ed esclusione nell'appendice specifica del farmaco per cui è stato assegnato.

Criteri di esclusione:

• I pazienti con neuropatia periferica >= grado 2 non sono ammessi se non discussi con il PI e solo in circostanze uniche (es. neuropatia unilaterale dovuta a trauma)
• Il paziente ha DZ che risulta positivo per le mutazioni BRAF V600 sulla base dei risultati di un test certificato CLIA
• Pazienti con infezione attiva al momento della BX
• Pazienti con qualsiasi evidenza di DZ sistemica grave o incontrollata, inclusi casi noti di epatite B o C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV); lo screening per le condizioni croniche non è richiesto, sebbene i pt. noti per avere tali condizioni allo screening non dovrebbero essere inclusi
• Qualsiasi paziente che richieda il mantenimento cronico della conta dei globuli rossi, dei globuli bianchi o dei granulociti attraverso l'uso di trasfusioni di sangue o il supporto di fattori di crescita (ad es. Neulasta®, Neupogen®)
• Pazienti con una precedente storia di convulsioni nell'ultimo anno non correlate a metastasi cerebrali
• Pazienti con metastasi cerebrali progressive attive note; punti. con metastasi cerebrali trattate in precedenza sono consentite, a condizione che non siano state accompagnate da convulsioni nell'ultimo anno e che una scansione MRI cerebrale di base prima dell'ingresso nello studio non dimostri alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali attive; tutti i pt. con metastasi cerebrali trattate in precedenza devono essere stabili per> 1 mese dopo il trattamento e il trattamento senza steroidi prima dell'arruolamento nello studio
• Pazienti che ricevono qualsiasi altra terapia antitumorale (citotossica, biologica, radiante o ormonale diversa da quella sostitutiva) ad eccezione dei farmaci prescritti per cure di supporto ma che possono potenzialmente avere un effetto antitumorale (ad es. megestrolo acetato, bifosfonati); questi farmaci devono essere stati avviati >= mese prima dell'arruolamento in questo studio; punti. può assumere eparina a basso peso molecolare o inibitori diretti del fattore Xa
• Pazienti con qualsiasi condizione medica clinicamente significativa che, a parere dello sperimentatore, lo renda indesiderabile per il pt. partecipare allo studio o che potrebbero mettere a repentaglio la conformità ai requisiti del protocollo inclusi, ma non limitati a: infezione in corso o attiva, ipertensione significativa non controllata o gravi malattie psichiatriche/situazioni sociali
• I pazienti con condizioni cardiache preesistenti, tra cui angina incontrollata o sintomatica, aritmie o insufficienza cardiaca congestizia non saranno idonei
• I pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <45% non saranno idonei

• Pazienti con uno dei seguenti sintomi entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

  • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA] o altro evento ischemico)
  • Infarto miocardico
• Pazienti con sanguinamento gastrointestinale acuto entro 1 mese dall'ingresso nello studio
• Pazienti che hanno, allo screening, intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >= 450 msec per i maschi e QTcF >= 470 per le femmine
• Pazienti con una o più condizioni di comorbilità che, a parere dello sperimentatore, impediscono un intervento chirurgico sicuro/procedura BX
• Pazienti con sindrome da malassorbimento o altra condizione che interferirebbe con l'assorbimento intestinale o la capacità di deglutire farmaci per via orale
• Donne incinte o che allattano; l'allattamento al seno deve essere interrotto prima della Rx
• Pazienti che hanno ricevuto un trapianto di organi
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio
• Pazienti diagnosticati o trattati per un altro tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle o di un tumore maligno in situ. I pazienti con carcinoma prostatico di basso grado, non in terapia ormonale, per i quali la malattia è confinata alla prostata possono essere considerati ammissibili dal ricercatore principale generale caso per caso.