Молекулярно-направленная терапия при лечении пациентов с метастатической меланомой дикого типа BRAF

Критерии включения:

• Пациенты с метастатической или местно-распространенной и нерезектабельной меланомой BRAF дикого типа, которые либо прогрессировали после предшествующего лечения иммунотерапией, либо не подходят для иммунотерапии; оч. определяются как «дикий тип BRAF», если они дают отрицательный результат на мутации V600 на основании анализа, сертифицированного в соответствии с поправками к клиническим лабораторным улучшениям (CLIA).
• Пациенты должны иметь опухоль, доступную для интервенционной радиологии или хирургического вмешательства и подходящую для биопсии (BX) с 5-6 проходами иглы 16 или 18 калибра для основной BX (определяется как опухоль не менее 1 см ^ 3 / 50 мг, доступная для BX) и должен согласиться на проведение до двух хирургических резекций/биопсий для сбора опухоли в исследовательских целях; первая из этих биопсий будет проводиться в начале исследования, до генетического анализа и Rx; второй BX будет выполнен во время прогрессирования DZ / окончания обучения, если будет доступно финансирование
• Пациенты должны иметь измеримую DZ (в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях [RECIST] версия 1.1 [v1.1]), определяемую как минимум одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который должен быть зарегистрирован для не -узловые поражения и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм при обычных методах или >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или подкожное или поверхностное поражение, которое можно измерить штангенциркулем при клиническом осмотре; для лимфатических узлов короткая ось должна быть >= 15 мм

• Предшествующая терапия: предшествующая лучевая терапия, иммунотерапия и экспериментальная терапия разрешены следующим образом.

  • Лучевая терапия: предварительная лучевая терапия (ЛТ) разрешена при следующих состояниях:

    • Пациенты, получившие минимальную лучевую терапию (=< 5% от их общего объема костного мозга), должны были пройти ее >= за 2 недели до начала исследования Rx
    • Пациенты, получившие лучевую терапию, которая составила > 5%, но < 50% от их общего объема костного мозга, должны были пройти ее >= за 4 недели до начала исследуемого лечения.
    • Пациенты, получившие предварительное облучение до 50% или более от их общего объема костного мозга, будут исключены.
    • Пациенты могут быть подвергнуты биопсии во время ЛТ, если место BX не находится в лучевом портале; тем не менее, им все равно приходится ждать необходимое количество времени от облучения до лечения, даже если лечение опухоли уже произошло и назначен план лечения.
  • Другие методы лечения: предварительные экспериментальные или таргетные методы лечения и иммунотерапия могут быть разрешены после обсуждения с ИП (ИП); если ИП считает предыдущее лечение приемлемым, пациенты не должны получать эти методы лечения в течение 28 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что меньше) до начала исследуемого лечения и должны полностью восстановиться после любых острых эффектов этих препаратов. терапии; предшествующая терапия ингибиторами митоген-активируемой протеинкиназы (MEK) не допускается.
• Пациенты с хронической токсичностью 2-й степени могут быть допущены к участию по усмотрению ИП, если их состояние было стабильным и не ухудшалось в течение как минимум 30 дней; оч. с продолжающейся алопецией любой степени будет иметь право
• Ожидаемая продолжительность жизни пациента должна быть >= 3 месяцев по оценке лечащего онколога.
• Пациент должен иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Лейкоциты >= 3000/мкл (мкл)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты (PLT) >= 100 000/мкл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН); если присутствуют метастазы в печени, = < 5 x ULN
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 x ВГН; если присутствуют метастазы в печени, = < 5 x ULN
• Билирубин = < 1,5 х ВГН
• Креатинин = < 1,5 x ВГН ИЛИ расчетный или измеренный клиренс креатинина > = 50 мл/мин/1,73 м^2 за оч. с креатинином выше институциональной нормы
• Если есть, пт. должны согласиться предоставить архивную ткань для исследовательских целей (либо блок архивной парафиновой ткани, либо 10 неокрашенных слайдов первичного или метастатического поражения меланомой) до зачисления; образцы должны быть отправлены в течение 1 месяца после регистрации
• Пациент соглашается взять образец крови (минимум 10 мл, предпочтительно 20 мл) и проанализировать его для сравнения своего нормального генетического профиля с образцом опухоли.
• Пациент должен быть в состоянии переносить пероральные препараты
• Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать 2 формы адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) на время участия в исследовании и в течение четырех месяцев после завершения исследуемой терапии; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; женщины, которые забеременели, должны немедленно прекратить Rx с любой исследуемой терапией; мужской оч. следует избегать оплодотворения партнерши; пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т.е. после вазэктомии) должны согласиться с одним из следующих условий: применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода приема исследуемого препарата и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или полностью воздерживаться от половых контактов.
• Пациент должен иметь возможность понимать и быть готовым подписать письменный документ информированного согласия
• Пациент должен быть готов и способен соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая посещение плановых посещений, осмотров, процедуру BX, а также молекулярную характеристику опухоли и крови.
• Пациент понимает, что он должен соответствовать всем критериям включения и исключения в приложении к конкретному препарату, для которого он был назначен.

Критерий исключения:

• Пациенты с периферической невропатией >= степени 2 не допускаются, если это не согласовано с ИП, и только в исключительных обстоятельствах (т. односторонняя невропатия вследствие травмы)
• У пациента есть DZ, который дает положительный результат на мутации BRAF V600 на основании результатов сертифицированного анализа CLIA.
• Пациенты с активной инфекцией во время БХ
• Пациенты с любыми признаками тяжелой или неконтролируемой системной ДЗ, включая известные случаи гепатита В или С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); скрининг на хронические состояния не требуется, хотя б. о наличии таких состояний при скрининге не следует включать
• Любой пациент, нуждающийся в постоянном поддержании количества эритроцитов, лейкоцитов или гранулоцитов с помощью переливания крови или поддержки фактора роста (например, Неуласта®, Нейпоген®)
• Пациенты с судорогами в анамнезе в течение последнего года, не связанными с метастазами в головной мозг.
• Пациенты с известными активными прогрессирующими метастазами в головной мозг; оч. метастазы в головной мозг с предшествующим лечением допускаются при условии, что они не сопровождались судорогами в течение последнего года и что исходное МРТ головного мозга до включения в исследование не демонстрирует текущих признаков активных метастазов в головной мозг; все оч. с предшествующим лечением метастазы в головной мозг должны быть стабильными в течение > 1 месяца после лечения и прекращения лечения стероидами до включения в исследование
• Пациенты, получающие любую другую противораковую терапию (цитотоксическую, биологическую, лучевую или гормональную, кроме заместительной), за исключением препаратов, которые назначаются для поддерживающей терапии, но потенциально могут иметь противораковый эффект (т. мегестрола ацетат, бисфосфонаты); прием этих препаратов должен быть начат >= за месяц до включения в это исследование; оч. может быть назначен низкомолекулярный гепарин или прямые ингибиторы фактора Ха
• Пациенты с любым клинически значимым заболеванием, которое, по мнению исследователя, делает нежелательным назначение больной. для участия в исследовании или которые могут поставить под угрозу соблюдение требований протокола, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, значительную неконтролируемую гипертензию или тяжелое психическое заболевание/социальные ситуации.
• Пациенты с ранее существовавшими сердечными заболеваниями, включая неконтролируемую или симптоматическую стенокардию, аритмии или застойную сердечную недостаточность, не будут соответствовать требованиям.
• Пациенты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45% не будут соответствовать требованиям.

• Пациенты с любым из следующих симптомов в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

  • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА] или другое ишемическое событие)
  • Инфаркт миокарда
• Пациенты с острым желудочно-кишечным кровотечением в течение 1 месяца после включения в исследование
• Пациенты, у которых на момент скрининга интервал QT был скорректирован по формуле Фридериции (QTcF) >= 450 мс для мужчин и QTcF >= 470 для женщин
• Пациенты с сопутствующими заболеваниями, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасной операции/процедуре BX.
• Пациенты с синдромом мальабсорбции или другим состоянием, которое может повлиять на всасывание в кишечнике или способность проглатывать пероральные лекарства.
• Беременные или кормящие женщины; грудное вскармливание должно быть прекращено до Rx
• Пациенты, перенесшие трансплантацию органов
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 14 дней после включения в исследование.
• Пациенты с диагнозом или лечением другого злокачественного новообразования в течение 3 лет после включения, за исключением полной резекции базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи или злокачественного новообразования in situ. Пациенты с раком предстательной железы низкой степени злокачественности, не получающие гормональную терапию, у которых заболевание ограничено предстательной железой, могут быть признаны подходящими для участия главным исследователем в каждом конкретном случае.