Molekylært målrettet terapi ved behandling av pasienter med BRAF villtype melanom som er metastatisk

Inklusjonskriterier:

• Pasient med metastatisk eller lokalt avansert og ikke-opererbart BRAF villtype melanom som enten har utviklet seg etter tidligere behandling av immunterapi, eller som ikke er kvalifisert for immunterapi; poeng. er definert som "BRAF villtype" hvis de tester negativt for V600-mutasjoner basert på en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) sertifisert analyse
• Pasienter må ha tumor tilgjengelig ved intervensjonsradiologi eller kirurgisk intervensjon og egnet for biopsi (BX) med 5-6 passeringer av en 16 eller 18 gauge nål for kjerne BX (definert som minst 1 cm^3 tumor/50 mg tilgjengelig for BX) , og må godta å gjennomgå opptil to kirurgiske reseksjoner/biopsier for å samle inn svulst til forskningsformål; den første av disse biopsiene vil skje i begynnelsen av studien, før genetisk analyse og Rx; den andre BX vil bli utført på tidspunktet for DZ-progresjon/studieslutt dersom finansiering er tilgjengelig
• Pasienter må ha målbare DZ (per responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] versjon 1.1 [v1.1] kriterier), definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (den lengste diameteren som skal registreres for ikke -nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonanstomografi (MRI), eller en subkutan eller overfladisk lesjon som kan måles med skyvelære ved klinisk eksamen; for lymfeknuter må den korte aksen være >= 15 mm

• Tidligere terapier: Tidligere strålebehandlinger, immunterapier og undersøkelsesterapier er tillatt som følger.

  • Stråling: tidligere strålebehandling (RT) er tillatt med følgende forhold:

    • Pasienter som har fått minimal RT (=< 5 % av deres totale margvolum) må ha fullført den >= 2 uker før oppstart av studie Rx
    • Pasienter som har fått RT som utgjorde > 5 %, men < 50 % av deres totale margvolum, må ha fullført den >= 4 uker før oppstart av studiebehandling
    • Pasienter som tidligere har mottatt stråling til 50 % eller mer av det totale margvolumet vil bli ekskludert
    • Pasienter kan bli biopsiert mens de gjennomgår RT så lenge BX-stedet ikke er i stråleportalen; imidlertid må de fortsatt vente den nødvendige tiden fra stråling til behandling selv om svulstbrettet allerede kan ha oppstått og en behandlingsplan tildelt
  • Andre terapier: tidligere undersøkelses- eller målrettede terapier og immunterapier kan tillates etter diskusjon med PI (PI); hvis PI anser den tidligere behandlingen som akseptabel, må pasienter ikke ha mottatt disse behandlingene i 28 dager eller fem halveringstider av legemidlet (det som er kortest) før oppstart av studiebehandlingen og må ha full restitusjon fra eventuelle akutte effekter av disse terapier; tidligere behandling med mitogenaktiverte proteinkinasehemmere (MEK) vil ikke være tillatt
• Pasienter med kronisk grad 2 toksisitet kan være kvalifisert etter PI hvis tilstanden har vært stabil, og ikke forverret, i minst 30 dager; poeng. med pågående alopecia uansett grad vil være kvalifisert
• Pasienten må ha en forventet levetid på >= 3 måneder, beregnet av behandlende onkolog
• Pasienten må ha prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Leukocytter >= 3000/mikroliter (mcL)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL
• Blodplater (PLT) >= 100 000/mcL
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN); hvis levermetastaser er tilstede, =< 5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN; hvis levermetastaser er tilstede, =< 5 x ULN
• Bilirubin =< 1,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beregnet eller målt kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for poeng. med kreatinin over institusjonell normal
• Hvis tilgjengelig, pt. må godta å skaffe arkivvev til forskningsformål (enten arkivparafinvevsblokk eller 10 ufargede lysbilder av en primær eller metastatisk melanomlesjon) før påmelding; prøver skal sendes innen 1 måned etter registrering
• Pasienten godtar å få tatt en blodprøve (minst 10 mL, med 20 mL foretrukket) og analysert for å sammenligne deres normale genetiske profil med tumorprøven.
• Pasienten må tåle oral medisinering
• Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke 2 former for adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) så lenge studiedeltakelsen varer, og i fire måneder etter avsluttet studieterapi; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; kvinner som blir gravide må umiddelbart avbryte Rx med enhver studieterapi; mannlige poeng. bør unngå å impregnere en kvinnelig partner; mannlige pkt., selv om de er kirurgisk sterilisert, (dvs. post-vasektomi) må godta ett av følgende: praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiens Rx-periode og gjennom 4 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller avstå fullstendig fra samleie
• Pasienten må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Pasienten må være villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert å delta på planlagte besøk, undersøkelser, BX-prosedyren og få svulsten og blodet molekylært karakterisert.
• Pasienten forstår at de må oppfylle alle inklusjons- og eksklusjonskriterier i det legemiddelspesifikke vedlegget de ble tildelt for.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med perifer nevropati >= grad 2 er ikke tillatt med mindre de er diskutert med PI og kun under unike omstendigheter (dvs. ensidig nevropati på grunn av traumer)
• Pasienten har DZ som tester positivt for BRAF V600-mutasjoner basert på resultatene av en CLIA-sertifisert analyse
• Pasienter med aktiv infeksjon på tidspunktet for BX
• Pasienter med tegn på alvorlige eller ukontrollerte systemiske DZ(er), inkludert kjente tilfeller av hepatitt B eller C eller humant immunsviktvirus (HIV); screening for kroniske tilstander er ikke nødvendig, selv om pts. kjent for å ha slike tilstander ved screening bør ikke inkluderes
• Enhver pasient som trenger kronisk vedlikehold av røde blodlegemer, hvite blodlegemer eller granulocytttellinger gjennom bruk av blodoverføringer eller støtte for vekstfaktorer (f. Neulasta®, Neupogen®)
• Pasienter med tidligere anfall i løpet av det siste året uten tilknytning til hjernemetastaser
• Pasienter med kjente aktive progressive hjernemetastaser; poeng. med tidligere behandlede hjernemetastaser er tillatt, forutsatt at de ikke ble ledsaget av anfall i løpet av det siste året og at en baseline MR-skanning av hjernen før studiestart ikke viser noen aktuelle bevis på aktive hjernemetastaser; alle pkt. med tidligere behandlede hjernemetastaser må være stabile i > 1 måned etter behandling og uten steroidbehandling før studieregistrering
• Pasienter som får annen kreftbehandling (cytotoksisk, biologisk, stråling eller hormonell annen enn for erstatning) bortsett fra medisiner som er foreskrevet for støttebehandling, men som potensielt kan ha en anti-krefteffekt (dvs. megestrolacetat, bisfosfonater); disse medisinene må ha blitt startet >= måned før påmelding til denne studien; poeng. kan være på heparin med lav molekylvekt eller direkte faktor Xa-hemmere
• Pasienter med enhver klinisk signifikant medisinsk tilstand som etter utrederens oppfatning gjør det uønsket for pt. å delta i studien eller som kan sette overholdelse av protokollkrav i fare, inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon, betydelig ukontrollert hypertensjon eller alvorlig psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner
• Pasienter med allerede eksisterende hjertesykdommer, inkludert ukontrollert eller symptomatisk angina, arytmier eller kongestiv hjertesvikt vil ikke være kvalifisert
• Pasienter med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 45 % vil ikke være kvalifisert

• Pasienter med ett av følgende innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen:

  • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA] eller annen iskemisk hendelse)
  • Hjerteinfarkt
• Pasienter med akutt gastrointestinal blødning innen 1 måned etter studiestart
• Pasienter som ved screening har korrigert QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) >= 450 msek for menn og QTcF >= 470 for kvinner
• Pasienter med en(e) komorbid(e) tilstand(er) som, etter utrederens mening, forhindrer sikker kirurgi/BX-prosedyre
• Pasienter med malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan forstyrre intestinal absorpsjon eller evne til å svelge orale medisiner
• Gravide eller ammende kvinner; amming må avbrytes før Rx
• Pasienter som har fått organtransplantert
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 14 dager etter påmelding til studien
• Pasienter diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 3 år etter registrering, med unntak av fullstendig reseksjon av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden, eller en in situ malignitet. Pasienter med lavgradig prostatakreft, som ikke er på hormonbehandling, og hvor sykdommen er begrenset til prostata, kan vurderes som kvalifisert av hovedetterforskeren fra sak til sak.