Molekylært målrettet terapi til behandling af patienter med BRAF vildtype melanom, der er metastatisk

Inklusionskriterier:

• Patient med metastatisk eller lokalt fremskreden og ikke-operabelt BRAF vildtype melanom, som enten har udviklet sig efter tidligere behandling af immunterapi eller ikke er kvalificeret til immunterapi; pkt. er defineret som "BRAF-vildtype", hvis de tester negative for V600-mutationer baseret på et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret assay
• Patienter skal have tumor tilgængelig ved interventionel radiologi eller kirurgisk indgreb og egnet til biopsi (BX) med 5-6 gennemløb af en 16 eller 18 gauge nål til kerne BX (defineret som mindst 1 cm^3 tumor/50 mg tilgængelig for BX) , og skal acceptere at gennemgå op til to kirurgiske resektioner/biopsier for at indsamle tumor til forskningsformål; den første af disse biopsier vil finde sted i begyndelsen af ​​undersøgelsen, før genetisk analyse og Rx; den anden BX vil blive udført på tidspunktet for DZ-progression/studieafslutning, hvis finansiering er tilgængelig
• Patienter skal have målelig DZ (pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer [RECIST] version 1.1 [v1.1] kriterier), defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke -nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller en subkutan eller overfladisk læsion, der kan måles med skydelære ved klinisk undersøgelse; for lymfeknuder skal den korte akse være >= 15 mm

• Tidligere terapier: Tidligere strålebehandlinger, immunterapier og undersøgelsesterapier er tilladt som følger.

  • Stråling: forudgående strålebehandling (RT) er tilladt under følgende forhold:

    • Patienter, der har modtaget minimal RT (=< 5 % af deres samlede marvvolumen), skal have gennemført den >= 2 uger før påbegyndelse af undersøgelse Rx
    • Patienter, der har modtaget RT, der udgjorde > 5 %, men < 50 % af deres samlede marvvolumen, skal have afsluttet det >= 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen
    • Patienter, der tidligere har modtaget stråling til 50 % eller mere af deres samlede marvvolumen, vil blive udelukket
    • Patienter kan biopsieres, mens de gennemgår RT, så længe BX-stedet ikke er i strålingsportalen; dog skal de stadig vente den nødvendige tid fra stråling til behandling, selvom tumorbrættet måske allerede er opstået og en behandlingsplan tildelt
  • Andre terapier: forudgående undersøgelses- eller målrettede terapier og immunterapier kan tillades efter diskussion med PI (PI); hvis PI anser den tidligere behandling for acceptabel, må patienterne ikke have modtaget disse behandlinger i 28 dage eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er den korteste) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen og skal have fuld bedring fra eventuelle akutte virkninger af disse. terapier; tidligere behandling med mitogen-aktiverede proteinkinase (MEK)-hæmmere vil ikke være tilladt
• Patienter med kronisk grad 2 toksicitet kan være kvalificerede efter PI's skøn, hvis tilstanden har været stabil og ikke forværret i mindst 30 dage; pkt. med vedvarende alopeci af enhver karakter vil være berettiget
• Patienten skal have en forventet levetid på >= 3 måneder, vurderet af den behandlende onkolog
• Patienten skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Leukocytter >= 3.000/mikroliter (mcL)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL
• Blodplader (PLT) >= 100.000/mcL
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x øvre normalgrænse (ULN); hvis levermetastaser er til stede, =< 5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN; hvis levermetastaser er til stede, =< 5 x ULN
• Bilirubin =< 1,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beregnet eller målt kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for pkt. med kreatinin over institutionel normal
• Hvis tilgængelig, pt. skal acceptere at levere arkivvæv til forskningsformål (enten arkivparaffinvævsblok eller 10 ufarvede objektglas af en primær eller metastatisk melanomlæsion) før tilmelding; prøver skal afsendes inden for 1 måned efter tilmelding
• Patienten indvilliger i at få en blodprøve (mindst 10 ml, med 20 ml foretrukket) udtaget og analyseret for at sammenligne deres normale genetiske profil med den for deres tumorprøve
• Patienten skal kunne tåle oral medicin
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge 2 former for passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og i fire måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesterapien; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; kvinder, der bliver gravide, skal straks seponere Rx med enhver undersøgelsesterapi; mandlige pt. bør undgå at imprægnere en kvindelig partner; mandlige pt., selvom de er kirurgisk steriliserede, (dvs. post-vasektomi) skal acceptere en af ​​følgende: praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsens Rx-periode og indtil 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller helt afstå fra samleje
• Patienten skal have evnen til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienten skal være villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder deltage i planlagte besøg, undersøgelser, BX-proceduren og få sin tumor og blod molekylært karakteriseret.
• Patienter forstår, at de skal opfylde alle inklusions- og eksklusionskriterier i det lægemiddelspecifikke tillæg, som de blev tildelt.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med perifer neuropati >= grad 2 er ikke tilladt, medmindre de er diskuteret med PI og kun under unikke omstændigheder (dvs. unilateral neuropati på grund af traumer)
• Patienten har DZ, der tester positiv for BRAF V600-mutationer baseret på resultaterne af et CLIA-certificeret assay
• Patienter med aktiv infektion på tidspunktet for BX
• Patienter med tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske DZ(er), herunder kendte tilfælde af hepatitis B eller C eller human immundefektvirus (HIV); screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet, selvom pt. vides at have sådanne tilstande ved screening, bør ikke medtages
• Enhver patient, der har behov for kronisk vedligeholdelse af røde blodlegemer, hvide blodlegemer eller granulocyttal gennem brug af blodtransfusioner eller vækstfaktorstøtte (f. Neulasta®, Neupogen®)
• Patienter med en tidligere anfaldshistorie inden for det seneste år uden relation til hjernemetastaser
• Patienter med kendte aktive progressive hjernemetastaser; pkt. med tidligere behandlede hjernemetastaser er tilladt, forudsat at de ikke blev ledsaget af anfald inden for det seneste år, og at en baseline-MRI-scanning af hjernen før studiestart ikke viser nogen aktuelle beviser for aktive hjernemetastaser; alle pkt. med tidligere behandlede hjernemetastaser skal være stabile i > 1 måned efter behandling og uden steroidbehandling før studieindskrivning
• Patienter, der modtager anden anti-cancerbehandling (cytotoksisk, biologisk, stråling eller hormonel anden end til erstatning) bortset fra medicin, der er ordineret til understøttende behandling, men som potentielt kan have en anti-cancer-effekt (dvs. megestrolacetat, bisphosphonater); disse medikamenter skal være startet >= måned før tilmelding til denne undersøgelse; pkt. kan være på heparin med lav molekylvægt eller direkte faktor Xa-hæmmere
• Patienter med enhver klinisk signifikant medicinsk tilstand, som efter investigators opfattelse gør det uønsket for pt. at deltage i undersøgelsen, eller som kan bringe overholdelse af protokolkrav i fare, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, betydelig ukontrolleret hypertension eller alvorlig psykiatrisk sygdom/sociale situationer
• Patienter med allerede eksisterende hjertesygdomme, herunder ukontrolleret eller symptomatisk angina, arytmier eller kongestiv hjertesvigt vil ikke være berettiget
• Patienter med venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % vil ikke være kvalificerede

• Patienter med et af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

  • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA] eller anden iskæmisk hændelse)
  • Myokardieinfarkt
• Patienter med akut gastrointestinal blødning inden for 1 måned efter studiestart
• Patienter, der ved screening har korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >= 450 msek for mænd og QTcF >= 470 for kvinder
• Patienter med en eller flere komorbide tilstande, der efter investigatorens mening forhindrer sikker operation/BX-procedure
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption eller evnen til at sluge oral medicin
• Gravide eller ammende kvinder; amning skal afbrydes før Rx
• Patienter, der har fået organtransplanteret
• Patienter, der har fået foretaget en større operation inden for 14 dage efter tilmelding til undersøgelsen
• Patienter diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 3 år efter indskrivning, med undtagelse af fuldstændig resektion af basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden eller en in situ malignitet. Patienter med lavgradig prostatacancer, som ikke er i hormonbehandling, for hvilke sygdommen er begrænset til prostata, kan betragtes som kvalificerede af den overordnede hovedforsker fra sag til sag.