Molekulárně cílená terapie při léčbě pacientů s melanomem divokého typu BRAF, který je metastázující

Kritéria pro zařazení:

• Pacient s metastatickým nebo lokálně pokročilým a neresekabilním melanomem divokého typu BRAF, který buď progredoval po předchozí léčbě imunoterapií, nebo není vhodný pro imunoterapii; bodů jsou definovány jako „divoký typ BRAF“, pokud jsou negativní na mutace V600 na základě certifikovaného testu Clinical Laboratory Improvement Addments (CLIA)
• Pacienti musí mít nádor dostupný intervenční radiologií nebo chirurgickým zákrokem a musí být vhodný pro biopsii (BX) s 5–6 průchody jehlou 16 nebo 18 gauge pro core BX (definováno jako alespoň 1 cm^3 nádor/50 mg dostupných pro BX) a musí souhlasit s tím, že podstoupí až dvě chirurgické resekce/biopsie za účelem odběru nádoru pro výzkumné účely; první z těchto biopsií proběhne na začátku studie, před genetickou analýzou a Rx; druhá BX bude provedena v době progrese DZ/ukončení studia, pokud budou k dispozici finanční prostředky
• Pacienti musí mít měřitelnou DZ (podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů [RECIST] verze 1.1 [v1.1]), definovanou jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat pro jiné než - nodální léze a krátká osa pro nodální léze) jako >= 20 mm s konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo subkutánní nebo povrchové léze, kterou lze měřit s posuvnými měřítky klinickým vyšetřením; u lymfatických uzlin musí být krátká osa >= 15 mm

• Předchozí terapie: předchozí radiační terapie, imunoterapie a výzkumné terapie jsou povoleny následovně.

  • Radiace: předchozí radiační terapie (RT) je povolena za následujících podmínek:

    • Pacienti, kteří dostali minimální RT (=< 5 % jejich celkového objemu dřeně), ji musí dokončit >= 2 týdny před zahájením studie Rx
    • Pacienti, kteří podstoupili RT, která představovala > 5 %, ale < 50 % jejich celkového objemu dřeně, ji musí absolvovat >= 4 týdny před zahájením studijní léčby
    • Pacienti, kteří byli předtím ozařováni na 50 % nebo více z celkového objemu dřeně, budou vyloučeni
    • Pacientům lze během RT provést biopsii, pokud místo BX není v radiačním portálu; stále však musí čekat potřebnou dobu od ozařování k léčbě, i když k nádorovému onemocnění již mohlo dojít a byl přidělen plán léčby
  • Jiné terapie: předchozí výzkumné nebo cílené terapie a imunoterapie mohou být povoleny po diskusi s PI (PI); pokud PI považuje předchozí léčbu za přijatelnou, pacienti nesmějí dostávat tyto terapie po dobu 28 dnů nebo pět poločasů léčiva (podle toho, co je menší) před zahájením studijní léčby a musí se plně zotavit z jakýchkoli akutních účinků těchto léků. terapie; předchozí léčba inhibitory mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK) nebude povolena
• Pacienti s chronickou toxicitou stupně 2 mohou být vhodní podle uvážení PI, pokud je stav stabilní a nezhoršuje se po dobu alespoň 30 dnů; bodů s pokračující alopecií jakéhokoli stupně budou způsobilé
• Pacient musí mít podle odhadu ošetřujícího onkologa >= 3 měsíce
• Pacient musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Leukocyty >= 3 000/mikrolitr (mcL)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky (PLT) >= 100 000/mcL
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN); pokud jsou přítomny metastázy v játrech, =< 5 x ULN
• alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN; pokud jsou přítomny metastázy v játrech, =< 5 x ULN
• Bilirubin = < 1,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro body. s kreatininem nad ústavní normou
• Pokud je k dispozici, pt. musí před zařazením souhlasit s poskytnutím archivní tkáně pro výzkumné účely (buď archivní parafínový tkáňový blok nebo 10 neobarvených preparátů primární nebo metastatické melanomové léze); vzorky by měly být odeslány do 1 měsíce po registraci
• Pacient souhlasí s odběrem a analýzou vzorku krve (minimálně 10 ml, upřednostňuje se 20 ml), aby se porovnal jeho normální genetický profil se vzorkem jeho nádoru.
• Pacient musí být schopen tolerovat perorální léky
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním 2 forem adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) po dobu účasti ve studii a po dobu čtyř měsíců po ukončení studijní terapie; pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; ženy, které otěhotní, musí okamžitě přerušit Rx s jakoukoli studovanou terapií; mužské body. měl by se vyvarovat oplodnění partnerky; muži, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. po vazektomii) musí souhlasit s jedním z následujících: používat účinnou bariérovou antikoncepci během celého období studie Rx a 4 měsíce po poslední dávce studovaného léku, nebo se úplně zdržet pohlavního styku
• Pacient musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně účasti na plánovaných návštěvách, vyšetření, postupu BX a molekulárně charakterizovaného nádoru a krve
• Pacient si je vědom toho, že musí splnit všechna kritéria pro zařazení a vyloučení v příloze specifické pro léčivo, pro které byl přidělen.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s periferní neuropatií >= stupně 2 nejsou povoleni, pokud se neprojednají s PI a pouze za výjimečných okolností (tj. jednostranná neuropatie způsobená traumatem)
• Pacient má DZ, který je pozitivní na mutace BRAF V600 na základě výsledků testu certifikovaného CLIA
• Pacienti s aktivní infekcí v době BX
• Pacienti s jakýmikoli známkami závažných nebo nekontrolovaných systémových DZ včetně známých případů hepatitidy B nebo C nebo viru lidské imunodeficience (HIV); screening chronických stavů není vyžadován, ačkoli pts. by neměly být zahrnuty
• Každý pacient vyžadující chronické udržování počtu červených krvinek, bílých krvinek nebo granulocytů pomocí krevních transfuzí nebo podpory růstovým faktorem (např. Neulasta®, Neupogen®)
• Pacienti s předchozí anamnézou záchvatů během posledního roku nesouvisejících s mozkovými metastázami
• Pacienti se známými aktivními progresivními metastázami v mozku; bodů s dříve léčenými mozkovými metastázami jsou povoleny za předpokladu, že nebyly doprovázeny záchvaty během posledního roku a že základní vyšetření mozku MRI před vstupem do studie neprokazuje žádné současné známky aktivních mozkových metastáz; všechny body s dříve léčenými mozkovými metastázami musí být stabilní po dobu > 1 měsíce po léčbě a bez léčby steroidy před zařazením do studie
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou protinádorovou léčbu (cytotoxickou, biologickou, radiační nebo hormonální jinou než substituční) s výjimkou léků, které jsou předepsány jako podpůrná léčba, ale mohou mít potenciálně protirakovinný účinek (tj. megestrol acetát, bisfosfonáty); tyto léky musely být zahájeny >= měsíc před zařazením do této studie; bodů může být na nízkomolekulárním heparinu nebo přímých inhibitorech faktoru Xa
• Pacienti s jakýmkoli klinicky významným zdravotním stavem, který podle názoru zkoušejícího činí pro pt. účastnit se studie nebo které by mohly ohrozit soulad s požadavky protokolu, včetně mimo jiné: probíhající nebo aktivní infekce, významné nekontrolované hypertenze nebo závažného psychiatrického onemocnění/sociálních situací
• Pacienti s již existujícími srdečními onemocněními, včetně nekontrolované nebo symptomatické anginy pectoris, arytmií nebo městnavého srdečního selhání, nebudou způsobilí
• Pacienti s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 45 % nebudou způsobilí

• Pacienti s některým z následujících v průběhu 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

  • Cévní mozková příhoda (včetně přechodné ischemické ataky [TIA] nebo jiné ischemické příhody)
  • Infarkt myokardu
• Pacienti s akutním gastrointestinálním krvácením do 1 měsíce od vstupu do studie
• Pacienti, kteří mají při screeningu korigovaný QT interval pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) >= 450 ms pro muže a QTcF >= 470 pro ženy
• Pacienti se souběžným onemocněním (stavy), které podle názoru zkoušejícího brání bezpečné operaci/zákroku BX
• Pacienti s malabsorpčním syndromem nebo jiným stavem, který by narušoval střevní absorpci nebo schopnost polykat perorální léky
• Těhotné nebo kojící ženy; kojení musí být před Rx přerušeno
• Pacienti, kteří podstoupili transplantaci orgánu
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci do 14 dnů od zařazení do studie
• Pacienti s diagnózou nebo léčbou pro jinou malignitu do 3 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ malignity. Pacienty s nízkým stupněm rakoviny prostaty, kteří nejsou léčeni hormonální terapií, pro kterou je onemocnění omezeno na prostatu, může hlavní řešitel případ od případu považovat za vhodné.