Terapia ukierunkowana molekularnie w leczeniu pacjentów z czerniakiem BRAF typu dzikiego z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym i nieoperacyjnym czerniakiem BRAF typu dzikiego, u których doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu immunoterapią lub którzy nie kwalifikują się do immunoterapii; pkt. są definiowane jako „BRAF typu dzikiego”, jeśli wynik testu na obecność mutacji V600 w oparciu o certyfikowany test Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) jest ujemny
• Pacjenci muszą mieć dostęp do guza za pomocą radiologii interwencyjnej lub interwencji chirurgicznej i nadawać się do biopsji (BX) z 5-6 przejściami igły 16 lub 18 G dla rdzenia BX (zdefiniowanego jako co najmniej 1 cm^3 guza/50 mg dostępnego dla BX) , i musi wyrazić zgodę na poddanie się maksymalnie dwóm resekcjom chirurgicznym/biopsjom w celu pobrania guza do celów badawczych; pierwsza z tych biopsji zostanie przeprowadzona na początku badania, przed analizą genetyczną i Rx; drugi BX zostanie przeprowadzony w czasie progresji DZ / zakończenia studiów, jeśli dostępne będą fundusze
• Pacjenci muszą mieć mierzalną DZ (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] wersja 1.1 [v1.1]), zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania dla nie -zmiany węzłowe i krótka oś zmian węzłowych) >= 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej (CT), obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub podskórnej lub powierzchownej zmiany, którą można zmierzyć z suwmiarką według badania klinicznego; w przypadku węzłów chłonnych oś krótsza musi być >= 15 mm

• Wcześniejsze terapie: wcześniejsze radioterapie, immunoterapie i terapie eksperymentalne są dozwolone w następujący sposób.

  • Promieniowanie: wcześniejsza radioterapia (RT) jest dozwolona pod następującymi warunkami:

    • Pacjenci, którzy otrzymali minimalną RT (=< 5% całkowitej objętości szpiku), musieli ją ukończyć >= 2 tygodnie przed rozpoczęciem badania Rx
    • Pacjenci, którzy otrzymali RT, która stanowiła > 5%, ale < 50% ich całkowitej objętości szpiku, musieli ją ukończyć >= 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
    • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię do 50% lub więcej całkowitej objętości szpiku, zostaną wykluczeni
    • Pacjenci mogą być poddawani biopsji podczas RT, o ile miejsce BX nie znajduje się w portalu promieniowania; jednak nadal muszą odczekać wymaganą ilość czasu od naświetlania do leczenia, mimo że tablica guza mogła już wystąpić i przypisany plan leczenia
  • Inne terapie: wcześniejsze eksperymentalne lub celowane terapie i immunoterapie mogą być dozwolone po omówieniu z PI (PI); jeśli PI uzna wcześniejsze leczenie za dopuszczalne, pacjenci nie mogą otrzymywać tych terapii przez 28 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed rozpoczęciem badanego leczenia i muszą całkowicie wyleczyć się z wszelkich ostrych skutków tych leków terapie; wcześniejsze leczenie inhibitorami kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MEK) nie będzie dozwolone
• Pacjenci z przewlekłą toksycznością stopnia 2 mogą być kwalifikowani według uznania PI, jeśli stan był stabilny i nie pogarszał się przez co najmniej 30 dni; pkt. z trwającym łysieniem dowolnego stopnia będą się kwalifikować
• Oczekiwana długość życia pacjenta musi wynosić >= 3 miesiące, zgodnie z oceną leczącego onkologa
• Pacjent musi mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Leukocyty >= 3000/mikrolitr (mcL)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/ml
• Płytki krwi (PLT) >= 100 000/ml
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN); jeśli obecne są przerzuty do wątroby, =< 5 x GGN
• aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN; jeśli obecne są przerzuty do wątroby, =< 5 x GGN
• Bilirubina =< 1,5 x GGN
• Kreatynina =< 1,5 x GGN LUB obliczony lub zmierzony klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m^2 za pkt. z kreatyniną powyżej normy instytucjonalnej
• Jeśli dostępne, pkt. musi wyrazić zgodę na dostarczenie archiwalnej tkanki do celów badawczych (archiwalny blok tkanki parafinowej lub 10 niebarwionych preparatów pierwotnej lub przerzutowej zmiany czerniaka) przed rejestracją; próbki powinny zostać wysłane w ciągu 1 miesiąca po rejestracji
• Pacjent zgadza się na pobranie i analizę próbki krwi (minimum 10 ml, preferowane 20 ml) w celu porównania normalnego profilu genetycznego z profilem próbki guza
• Pacjent musi być w stanie tolerować leki podawane doustnie
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 form odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przez cały okres udziału w badaniu i przez cztery miesiące po zakończeniu badanej terapii; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego; kobiety, które zajdą w ciążę, muszą natychmiast odstawić Rx z jakimkolwiek badanym lekiem; męski pkt. należy unikać zapłodnienia partnerki; osobniki płci męskiej, nawet jeśli zostały wysterylizowane chirurgicznie (tj. po wazektomii) muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych: stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres badania Rx i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub całkowicie powstrzymać się od współżycia seksualnego
• Pacjent musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody
• Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym uczestniczenia w zaplanowanych wizytach, badaniach, procedurze BX oraz molekularnej charakterystyce guza i krwi
• Pacjent rozumie, że musi spełniać wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia w dodatku dotyczącym konkretnego leku, do którego został przydzielony.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z neuropatią obwodową >= stopnia 2 nie są dopuszczeni, chyba że omówiono to z lekarzem i tylko w wyjątkowych okolicznościach (tj. jednostronna neuropatia spowodowana urazem)
• Pacjent ma DZ z pozytywnym wynikiem testu na obecność mutacji BRAF V600 na podstawie wyników testu certyfikowanego przez CLIA
• Pacjenci z aktywną infekcją w czasie BX
• Pacjenci z jakimikolwiek objawami ciężkich lub niekontrolowanych ogólnoustrojowych DZ, w tym ze znanymi przypadkami wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); badanie przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie jest wymagane, chociaż pkt. nie należy uwzględniać osób, o których wiadomo, że mają takie warunki podczas badania przesiewowego
• Każdy pacjent wymagający ciągłego utrzymywania liczby krwinek czerwonych, krwinek białych lub granulocytów poprzez transfuzje krwi lub wspomaganie czynnikiem wzrostu (np. Neulasta®, Neupogen®)
• Pacjenci z napadami padaczkowymi w wywiadzie w ciągu ostatniego roku niezwiązanymi z przerzutami do mózgu
• Pacjenci ze znanymi aktywnymi postępującymi przerzutami do mózgu; pkt. z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu są dozwolone, pod warunkiem że w ciągu ostatniego roku nie towarzyszyły im napady padaczkowe oraz że wyjściowe badanie MRI mózgu przed włączeniem do badania nie wykazuje aktualnych dowodów na aktywne przerzuty do mózgu; wszystkie pkt. z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu muszą być stabilni przez > 1 miesiąc po leczeniu i po odstawieniu sterydów przed włączeniem do badania
• Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek inną terapię przeciwnowotworową (cytotoksyczną, biologiczną, radioterapię lub hormonalną inną niż zastępcza), z wyjątkiem leków, które są przepisywane w ramach leczenia podtrzymującego, ale mogą potencjalnie mieć działanie przeciwnowotworowe (tj. octan megestrolu, bisfosfoniany); te leki musiały być rozpoczęte >= miesiąc przed włączeniem do tego badania; pkt. może być na heparynie drobnocząsteczkowej lub bezpośrednich inhibitorach czynnika Xa
• Pacjenci z jakimkolwiek klinicznie istotnym stanem chorobowym, który w opinii badacza czyni niepożądanym dla pt. do udziału w badaniu lub które mogłyby zagrozić zgodności z wymogami protokołu, w tym między innymi: trwająca lub czynna infekcja, znaczne niekontrolowane nadciśnienie lub ciężka choroba psychiczna/sytuacje społeczne
• Pacjenci z istniejącymi wcześniej chorobami serca, w tym niekontrolowaną lub objawową dławicą piersiową, zaburzeniami rytmu lub zastoinową niewydolnością serca, nie będą kwalifikować się
• Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 45% nie kwalifikują się

• Pacjenci z jednym z poniższych stanów w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

  • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA] lub inne zdarzenie niedokrwienne)
  • Zawał mięśnia sercowego
• Pacjenci z ostrym krwawieniem z przewodu pokarmowego w ciągu 1 miesiąca od włączenia do badania
• Pacjenci, u których podczas badań przesiewowych skorygowano odstęp QT za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) >= 450 ms dla mężczyzn i QTcF >= 470 dla kobiet
• Pacjenci ze współistniejącymi chorobami, które w opinii badacza uniemożliwiają bezpieczną operację/zabieg BX
• Pacjenci z zespołem złego wchłaniania lub innym schorzeniem, które mogłoby zakłócać wchłanianie jelitowe lub zdolność połykania leków doustnych
• Kobiety w ciąży lub karmiące; karmienie piersią należy przerwać przed Rx
• Pacjenci, którzy otrzymali przeszczep narządu
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 14 dni od włączenia do badania
• Pacjenci zdiagnozowani lub leczeni z powodu innego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub nowotworu złośliwego in situ. Pacjenci z rakiem gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości, niepoddawani terapii hormonalnej, u których choroba ogranicza się do gruczołu krokowego, mogą zostać uznani za kwalifikujących się przez głównego badacza w indywidualnych przypadkach.