Molekylärt riktad terapi vid behandling av patienter med BRAF vildtypsmelanom som är metastaserande

Inklusionskriterier:

• Patient med metastaserande eller lokalt avancerat och icke-opererbart BRAF-vildtypsmelanom som antingen har utvecklats efter tidigare behandling av immunterapi eller inte är berättigade till immunterapi; pts. definieras som "BRAF-vildtyp" om de testar negativt för V600-mutationer baserat på en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certifierad analys
• Patienter måste ha en tumör tillgänglig genom interventionell radiologi eller kirurgisk ingrepp och lämplig för biopsi (BX) med 5-6 pass av en 16 eller 18 gauge nål för kärna BX (definierad som minst 1 cm^3 tumör/50 mg tillgänglig för BX) , och måste gå med på att genomgå upp till två kirurgiska resektioner/biopsier för att samla in tumör för forskningsändamål; den första av dessa biopsier kommer att ske i början av studien, före genetisk analys och Rx; den andra BX kommer att utföras vid tidpunkten för DZ-progression/studieslut om finansiering finns tillgänglig
• Patienterna måste ha mätbar DZ (per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] version 1.1 [v1.1] kriterier), definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke -nodal lesioner och kort axel för nodal lesioner) som >= 20 mm med konventionella tekniker eller som >= 10 mm med spiral datortomografi (CT) skanning, magnetisk resonanstomografi (MRT) eller en subkutan eller ytlig lesion som kan mätas med bromsok genom klinisk undersökning; för lymfkörtlar måste den korta axeln vara >= 15 mm

• Tidigare terapier: tidigare strålbehandlingar, immunterapier och undersökningsterapier är tillåtna enligt följande.

  • Strålning: tidigare strålbehandling (RT) är tillåten med följande tillstånd:

    • Patienter som har fått minimal RT (=< 5 % av sin totala märgvolym) måste ha genomfört den >= 2 veckor innan studie Rx påbörjas
    • Patienter som har fått RT som utgjorde > 5 % men < 50 % av deras totala märgvolym måste ha avslutat den >= 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
    • Patienter som tidigare har fått strålning upp till 50 % eller mer av sin totala märgvolym kommer att exkluderas
    • Patienter kan biopsias medan de genomgår RT så länge som BX-platsen inte finns i strålningsportalen; men de måste fortfarande vänta den tid som krävs från strålning till behandling även om tumörbrädan redan kan ha inträffat och en behandlingsplan tilldelas
  • Andra terapier: tidigare undersökningar eller riktade terapier och immunterapier kan tillåtas efter diskussion med PI (PI); om PI anser att den tidigare behandlingen är acceptabel, får patienterna inte ha fått dessa terapier under 28 dagar eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) innan studiebehandlingen påbörjas och måste ha full återhämtning från eventuella akuta effekter av dessa terapier; Tidigare behandling med mitogenaktiverade proteinkinashämmare (MEK) kommer inte att tillåtas
• Patienter med kronisk grad 2-toxicitet kan vara berättigade enligt PI om tillståndet har varit stabilt och inte förvärrats under minst 30 dagar; pts. med pågående alopeci oavsett grad kommer att vara berättigad
• Patienten måste ha en förväntad livslängd på >= 3 månader, enligt bedömning av den behandlande onkologen
• Patienten måste ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Hemoglobin >= 9 g/dL
• Leukocyter >= 3 000/mikroliter (mcL)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL
• Trombocyter (PLT) >= 100 000/mcL
• Aspartataminotransferas (AST) =< 2,5 x övre normalgräns (ULN); om levermetastaser finns, =< 5 x ULN
• Alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN; om levermetastaser finns, =< 5 x ULN
• Bilirubin =< 1,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN ELLER beräknat eller uppmätt kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 för poäng. med kreatinin över institutionellt normalt
• Om tillgängligt, pt. måste gå med på att tillhandahålla arkivvävnad för forskningsändamål (antingen arkivparaffinvävnadsblock eller 10 ofärgade objektglas av en primär eller metastaserad melanom lesion) före registreringen; prover ska skickas inom 1 månad efter registrering
• Patienten går med på att få ett blodprov (minst 10 ml, varvid 20 ml föredraget) tas och analyseras för att jämföra sin normala genetiska profil med tumörprovets
• Patienten måste kunna tolerera oral medicinering
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda två former av adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) under hela studiedeltagandet och i fyra månader efter avslutad studieterapi; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; kvinnor som blir gravida måste omedelbart avbryta Rx med all studieterapi; manliga poäng. bör undvika att impregnera en kvinnlig partner; manliga pt., även om de är kirurgiskt steriliserade, (dvs. post-vasektomi) måste gå med på något av följande: utöva effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens Rx-period och fram till 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller avstå helt från samlag
• Patienten måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Patienten måste vara villig och kunna följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive närvara vid schemalagda besök, undersökningar, BX-proceduren och få sin tumör och blod molekylärt karakteriserad
• Patienten förstår att de måste uppfylla alla inklusions- och uteslutningskriterier i den läkemedelsspecifika bilagan som de tilldelats.

Exklusions kriterier:

• Patienter med perifer neuropati >= grad 2 är inte tillåtna om de inte diskuterats med PI och endast under unika omständigheter (dvs. unilateral neuropati på grund av trauma)
• Patienten har DZ som testar positivt för BRAF V600-mutationer baserat på resultaten av en CLIA-certifierad analys
• Patienter med aktiv infektion vid tidpunkten för BX
• Patienter med tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk DZ, inklusive kända fall av hepatit B eller C eller humant immunbristvirus (HIV); screening för kroniska tillstånd krävs inte, även om pts. kända för att ha sådana tillstånd vid screening bör inte inkluderas
• Varje patient som behöver kroniskt underhåll av röda blodkroppar, vita blodkroppar eller granulocytvärden genom användning av blodtransfusioner eller tillväxtfaktorstöd (t. Neulasta®, Neupogen®)
• Patienter med anfall i anamnesen under det senaste året utan samband med hjärnmetastaser
• Patienter med kända aktiva progressiva hjärnmetastaser; pts. med tidigare behandlade hjärnmetastaser är tillåtna, förutsatt att de inte åtföljdes av anfall under det senaste året och att en baslinje-MR-undersökning av hjärnan innan studiestart inte visar några aktuella bevis på aktiva hjärnmetastaser; alla pts. med tidigare behandlade hjärnmetastaser måste vara stabila i > 1 månad efter behandling och utanför steroidbehandling innan studieinskrivning
• Patienter som får någon annan anti-cancerbehandling (cytotoxisk, biologisk, strålning eller hormonell annan än för ersättning) förutom mediciner som ordineras för stödjande vård men som potentiellt kan ha en anticancereffekt (d.v.s. megestrolacetat, bisfosfonater); dessa mediciner måste ha påbörjats >= månad före registreringen för denna studie; pts. kan vara på lågmolekylärt heparin eller direkta faktor Xa-hämmare
• Patienter med något kliniskt signifikant medicinskt tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör det oönskat för pt. att delta i studien eller som kan äventyra efterlevnaden av protokollkrav inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion, betydande okontrollerad hypertoni eller allvarlig psykiatrisk sjukdom/sociala situationer
• Patienter med redan existerande hjärtsjukdomar, inklusive okontrollerad eller symtomatisk angina, arytmier eller kronisk hjärtsvikt kommer inte att vara berättigade
• Patienter med vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % kommer inte att vara berättigade

• Patienter med något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

  • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA] eller annan ischemisk händelse)
  • Hjärtinfarkt
• Patienter med akut gastrointestinal blödning inom 1 månad från studiestart
• Patienter som vid screening har korrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) >= 450 msek för män och QTcF >= 470 för kvinnor
• Patienter med ett eller flera samsjukliga tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, förhindrar säker operation/BX-ingrepp
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som skulle störa intestinal absorption eller förmåga att svälja oral medicin
• Gravida eller ammande kvinnor; amning måste avbrytas före Rx
• Patienter som genomgått organtransplantation
• Patienter som har genomgått en större operation inom 14 dagar efter studieregistreringen
• Patienter som diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 3 år efter inskrivningen, med undantag för fullständig resektion av basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden, eller en in situ malignitet. Patienter med låggradig prostatacancer, som inte går på hormonbehandling, för vilka sjukdomen är begränsad till prostata kan anses vara behöriga av den övergripande huvudutredaren från fall till fall.