Moleculair gerichte therapie bij de behandeling van patiënten met BRAF-wildtype melanoom dat metastatisch is

Inclusiecriteria:

• Patiënt met gemetastaseerd of lokaal gevorderd en inoperabel wildtype BRAF-melanoom bij wie progressie is opgetreden na eerdere behandeling met immunotherapie, of die niet in aanmerking komen voor immunotherapie; punten. worden gedefinieerd als "BRAF wild-type" als ze negatief testen op V600-mutaties op basis van een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerde assay
• Patiënten moeten een tumor hebben die toegankelijk is via interventionele radiologie of chirurgische ingreep en geschikt is voor biopsie (BX) met 5-6 passages van een 16 of 18 gauge naald voor kern BX (gedefinieerd als ten minste 1 cm^3 tumor/50 mg toegankelijk voor BX) , en moet ermee instemmen om maximaal twee chirurgische resecties/biopten te ondergaan om tumoren te verzamelen voor onderzoeksdoeleinden; de eerste van deze biopsieën vindt plaats aan het begin van de studie, voorafgaand aan genetische analyse en Rx; de tweede BX zal worden uitgevoerd op het moment van DZ-progressie / einde van de studie, indien er financiering beschikbaar is
• Patiënten moeten meetbare DZ hebben (per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] versie 1.1 [v1.1] criteria), gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd voor niet nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm met conventionele technieken of als >= 10 mm met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI), of een subcutane of oppervlakkige laesie die kan worden gemeten met remklauwen door klinisch onderzoek; voor lymfeklieren moet de korte as >= 15 mm zijn

• Eerdere therapieën: eerdere bestralingstherapieën, immunotherapieën en experimentele therapieën zijn als volgt toegestaan.

  • Bestraling: voorafgaande bestralingstherapie (RT) is toegestaan ​​onder de volgende voorwaarden:

    • Patiënten die minimale RT (=< 5% van hun totale mergvolume) hebben gekregen, moeten deze hebben afgerond >= 2 weken voorafgaand aan de start van onderzoek Rx
    • Patiënten die RT hebben gekregen die > 5% maar < 50% van hun totale mergvolume uitmaakten, moeten deze >= 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling hebben voltooid
    • Patiënten die eerder zijn bestraald tot 50% of meer van hun totale mergvolume, worden uitgesloten
    • Patiënten kunnen een biopsie ondergaan terwijl ze RT ondergaan, zolang de BX-site zich niet in het stralingsportaal bevindt; ze moeten echter nog steeds de vereiste hoeveelheid tijd wachten van bestraling tot behandeling, ook al is het tumorbord mogelijk al opgetreden en is er een behandelplan toegewezen
  • Andere therapieën: eerdere experimentele of gerichte therapieën en immunotherapieën kunnen worden toegestaan ​​na overleg met de PI (PI); als de PI de eerdere behandeling acceptabel acht, mogen patiënten deze therapieën niet hebben gekregen gedurende 28 dagen of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het kortst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling en moeten ze volledig hersteld zijn van eventuele acute effecten hiervan therapieën; eerdere therapie met mitogeen-geactiveerde proteïnekinaseremmers (MEK-remmers) is niet toegestaan
• Patiënten met chronische graad 2 toxiciteit kunnen naar goeddunken van de PI in aanmerking komen als de aandoening gedurende ten minste 30 dagen stabiel is en niet verslechtert; punten. met aanhoudende alopecia van welke graad dan ook in aanmerking komen
• Patiënt moet een levensverwachting hebben van >= 3 maanden, geschat door de behandelend oncoloog
• Patiënt moet een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben =< 2
• Hemoglobine >= 9 g/dL
• Leukocyten >= 3.000/microliter (mcL)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes (PLT) >= 100.000/mcl
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 x bovengrens van normaal (ULN); indien levermetastasen aanwezig zijn, =< 5 x ULN
• Alanine-aminotransferase (ALAT) =< 2,5 x ULN; indien levermetastasen aanwezig zijn, =< 5 x ULN
• Bilirubine =< 1,5 x ULN
• Creatinine =< 1,5 x ULN OF berekende of gemeten creatinineklaring >= 50 ml/min/1,73 m^2 voor punten. met creatinine boven institutioneel normaal
• Indien beschikbaar, pt. moet akkoord gaan met het verstrekken van archiefmateriaal voor onderzoeksdoeleinden (archiefparaffineweefselblok of 10 ongekleurde objectglaasjes van een primaire of gemetastaseerde melanoomlaesie) voorafgaand aan inschrijving; monsters moeten binnen 1 maand na inschrijving worden verzonden
• Patiënt stemt ermee in dat er een bloedmonster (minimaal 10 ml, bij voorkeur 20 ml) wordt afgenomen en geanalyseerd om hun normale genetische profiel te vergelijken met dat van hun tumormonster
• De patiënt moet orale medicatie kunnen verdragen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om 2 vormen van adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voor de duur van deelname aan de studie en gedurende vier maanden na voltooiing van de studietherapie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen; vrouwen die zwanger worden, moeten onmiddellijk stoppen met Rx bij elke onderzoekstherapie; mannelijke ptn. moet voorkomen dat een vrouwelijke partner zwanger wordt; mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. post-vasectomie) moeten akkoord gaan met een van de volgende zaken: effectieve barrière-anticonceptie toepassen gedurende de gehele Rx-periode van het onderzoek en tot 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of zich volledig onthouden van geslachtsgemeenschap
• De patiënt moet het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen
• De patiënt moet bereid en in staat zijn om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het bijwonen van geplande bezoeken, onderzoeken, de BX-procedure en het moleculair laten karakteriseren van de tumor en het bloed
• De patiënt begrijpt dat hij moet voldoen aan alle inclusie- en exclusiecriteria in de geneesmiddelspecifieke appendix waarvoor hij is toegewezen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met perifere neuropathie >= graad 2 worden niet toegelaten tenzij besproken met de PI en alleen in unieke omstandigheden (d.w.z. unilaterale neuropathie als gevolg van trauma)
• Patiënt heeft DZ die positief test op BRAF V600-mutaties op basis van de resultaten van een CLIA-gecertificeerde assay
• Patiënten met actieve infectie op het moment van BX
• Patiënten met enig bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische DZ('s), inclusief bekende gevallen van hepatitis B of C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV); screening op chronische aandoeningen is niet vereist, hoewel ptn. waarvan bij de screening bekend is dat ze dergelijke aandoeningen hebben, mogen niet worden opgenomen
• Elke patiënt die chronisch onderhoud van het aantal rode bloedcellen, witte bloedcellen of granulocyten nodig heeft door het gebruik van bloedtransfusies of groeifactorondersteuning (bijv. Neulasta®, Neupogen®)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van toevallen in het afgelopen jaar die geen verband houden met hersenmetastasen
• Patiënten met bekende actieve progressieve hersenmetastasen; punten. met eerder behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze het afgelopen jaar niet gepaard gingen met toevallen en dat een baseline MRI-scan van de hersenen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek geen actueel bewijs van actieve hersenmetastasen aantoont; alle ptn. met eerder behandelde hersenmetastasen moet stabiel zijn gedurende > 1 maand na behandeling en zonder behandeling met steroïden voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek
• Patiënten die een andere antikankertherapie krijgen (cytotoxisch, biologisch, bestraling of hormonaal anders dan ter vervanging), behalve medicijnen die worden voorgeschreven voor ondersteunende zorg, maar mogelijk een antikankereffect hebben (d.w.z. megestrolacetaat, bisfosfonaten); deze medicijnen moeten >= maand voorafgaand aan inschrijving voor dit onderzoek zijn gestart; punten. mogelijk laagmoleculaire heparine of directe factor Xa-remmers zijn
• Patiënten met een klinisch significante medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het onwenselijk maakt voor de pt. om deel te nemen aan de studie of die de naleving van protocolvereisten in gevaar zou kunnen brengen, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie, significante ongecontroleerde hypertensie of ernstige psychiatrische ziekte/sociale situaties
• Patiënten met reeds bestaande hartaandoeningen, waaronder ongecontroleerde of symptomatische angina pectoris, aritmieën of congestief hartfalen komen niet in aanmerking
• Patiënten met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 45% komen niet in aanmerking

• Patiënten met een van de volgende symptomen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

  • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA] of andere ischemische gebeurtenis)
  • Myocardinfarct
• Patiënten met acute gastro-intestinale bloedingen binnen 1 maand na deelname aan het onderzoek
• Patiënten die bij de screening een gecorrigeerd QT-interval hebben met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) >= 450 msec voor mannen en QTcF >= 470 voor vrouwen
• Patiënten met een comorbide aandoening(en) die naar de mening van de onderzoeker een veilige operatie/BX-procedure in de weg staat
• Patiënten met het malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de intestinale absorptie of het vermogen om orale medicatie te slikken zou verstoren
• Zwangere of zogende vrouwen; borstvoeding moet worden gestaakt voorafgaand aan Rx
• Patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan
• Patiënten die binnen 14 dagen na inschrijving voor het onderzoek een grote operatie hebben ondergaan
• Patiënten gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 3 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of een in situ maligniteit. Patiënten met een laaggradige prostaatkanker, die geen hormoontherapie ondergaan en waarbij de ziekte beperkt is tot de prostaat, kunnen per geval door de hoofdonderzoeker in aanmerking worden genomen.