转移性 BRAF 野生型黑色素瘤患者的分子靶向治疗

纳入标准：

• 患有转移性或局部晚期和不可切除的 BRAF 野生型黑色素瘤的患者，他们要么在先前的免疫治疗后进展，要么不符合免疫治疗的条件；点。 如果根据临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的测定法检测 V600 突变呈阴性，则被定义为“BRAF 野生型”
• 患者的肿瘤必须可以通过介入放射学或外科手术进入并且适合活检 (BX)，使用 16 号或 18 号针穿刺 5-6 次用于核心 BX（定义为至少 1 cm^3 肿瘤/50 mg 可用于 BX） ，并且必须同意接受最多两次手术切除/活检以收集肿瘤用于研究目的；这些活检中的第一个将在研究开始时进行，在基因分析和 Rx 之前；如果有资金可用，第二次 BX 将在 DZ 进展/研究结束时进行
• 患者必须具有可测量的 DZ（根据实体瘤反应评估标准 [RECIST] 版本 1.1 [v1.1] 标准），定义为至少一个可以在至少一个维度上准确测量的病变（非记录的最长直径） - 结节病灶和结节病灶的短轴）使用常规技术 >= 20 mm 或使用螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI) 或可测量的皮下或浅表病灶 >= 10 mm通过临床检查用卡尺；对于淋巴结，短轴必须 >= 15 mm

• 以前的治疗：允许以前的放射疗法、免疫疗法和研究疗法如下。

  • 放射治疗：在以下情况下允许进行先前的放射治疗 (RT)：

    • 接受最小放疗（=< 其总骨髓体积的 5%）的患者必须在研究 Rx 开始前 >= 2 周完成放疗
    • 接受过占其总骨髓体积 > 5% 但 < 50% 的放疗的患者必须在开始研究治疗前 >= 4 周完成放疗
    • 先前接受过放射治疗的患者总骨髓体积的 50% 或更多将被排除在外
    • 只要 BX 部位不在放射入口内，就可以在接受 RT 时对患者进行活检；然而，他们仍然需要等待从放疗到治疗所需的时间，即使肿瘤板可能已经发生并分配了治疗计划
  • 其他疗法：在与 PI (PI) 讨论后，可能允许先前的研究性或靶向疗法和免疫疗法；如果 PI 认为之前的治疗是可以接受的，则患者在开始研究治疗之前必须在 28 天或药物的五个半衰期（以较短者为准）内未接受这些治疗，并且必须从这些治疗的任何急性效应中完全恢复疗法；不允许有丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制剂的既往治疗
• 如果病情稳定且未恶化至少 30 天，则具有慢性 2 级毒性的患者可能符合 PI 的判断；点。任何等级的持续脱发都符合条件
• 根据治疗肿瘤科医生的估计，患者的预期寿命必须 >= 3 个月
• 患者必须具有东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2
• 血红蛋白 >= 9 克/分升
• 白细胞 >= 3,000/微升 (mcL)
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mcL
• 血小板 (PLT) >= 100,000/mcL
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 2.5 x 正常上限 (ULN)；如果存在肝转移，=< 5 x ULN
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 2.5 x ULN；如果存在肝转移，=< 5 x ULN
• 胆红素 =< 1.5 x ULN
• 肌酐 =< 1.5 x ULN 或计算或测量的肌酐清除率 >= 50 mL/min/1.73 m^2 点。 肌酐高于机构正常值
• 如果可用，pt。 必须同意在注册前提供用于研究目的的存档组织（存档石蜡组织块或原发性或转移性黑色素瘤病变的 10 张未染色载玻片）；样品应在入学后 1 个月内寄出
• 患者同意抽取和分析血样（最少 10 mL，最好 20 mL），以将其正常基因特征与肿瘤样本的基因特征进行比较
• 患者必须能够耐受口服药物
• 有生育能力的女性和男性必须同意在研究参与期间和完成研究治疗后的四个月内使用 2 种适当的避孕方法（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；怀孕的女性必须立即停止接受任何研究治疗的 Rx；男角 应避免使女性伴侣怀孕；男性患者，即使手术绝育，（即 输精管结扎术后）必须同意以下其中一项：在整个研究 Rx 期间和研究药物最后一剂后 4 个月内采取有效的屏障避孕，或完全戒除性交
• 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书
• 患者必须愿意并能够在研究期间遵守方案，包括参加预定的就诊、检查、BX 程序，以及对其肿瘤和血液进行分子表征
• 患者了解他们必须满足分配给他们的药物特定附录中的所有纳入和排除标准。

排除标准：

• 除非与 PI 讨论并且仅在特殊情况下（即 外伤引起的单侧神经病变）
• 根据 CLIA 认证化验的结果，患者的 DZ BRAF V600 突变测试呈阳性
• BX 时有活动性感染的患者
• 有任何严重或不受控制的全身性 DZ 证据的患者，包括已知的乙型或丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病例；不需要筛查慢性病，尽管 pts。 不应包括已知在筛选时具有此类条件的
• 任何需要通过使用输血或生长因子支持（例如， Neulasta®、Neupogen®)
• 过去一年内有与脑转移无关的癫痫病史的患者
• 患有已知活动性进行性脑转移的患者；点。 允许先前接受过治疗的脑转移，前提是它们在过去一年内未伴有癫痫发作，并且在进入研究之前进行的基线脑 MRI 扫描表明目前没有活动性脑转移的证据；所有点。 先前接受过治疗的脑转移必须在治疗后稳定 > 1 个月，并且在研究登记前停止类固醇治疗
• 接受任何其他抗癌治疗（细胞毒性、生物、放射或激素而非替代疗法）的患者，但为支持性治疗开具的药物除外，但可能具有抗癌作用（即 醋酸甲地孕酮，双膦酸盐）；这些药物必须在参加本研究前 >= 个月开始；点。 可能使用低分子肝素或直接 Xa 因子抑制剂
• 患有任何临床上重要的医学状况的患者，研究者认为这对患者来说是不受欢迎的。参与研究或可能危及对方案要求的遵守，包括但不限于：持续或活动性感染、显着不受控制的高血压或严重的精神疾病/社交情况
• 先前存在心脏病的患者，包括不受控制或有症状的心绞痛、心律失常或充血性心力衰竭，将不符合资格
• 左心室射血分数 (LVEF) < 45% 的患者将不符合资格

• 研究治疗首次给药前 6 个月内患有以下任一情况的患者：

  • 中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA] 或其他缺血事件）
  • 心肌梗塞
• 进入研究后 1 个月内发生急性消化道出血的患者
• 筛选时使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正 QT 间期的患者男性 >= 450 毫秒，女性 QTcF >= 470
• 患有并存病症的患者，研究者认为该病症会妨碍安全手术/BX 程序
• 患有吸收不良综合征或其他会干扰肠道吸收或吞咽口服药物能力的疾病的患者
• 孕妇或哺乳期妇女；必须在 Rx 之前停止母乳喂养
• 接受过器官移植的患者
• 在研究入组后 14 天内进行过大手术的患者
• 入组后 3 年内诊断或治疗另一种恶性肿瘤的患者，完全切除基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌或原位恶性肿瘤除外。 患有低度前列腺癌、未接受激素治疗、疾病仅限于前列腺的患者可能被总体首席研究员视具体情况而定。