Molekular zielgerichtete Therapie bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem BRAF-Wildtyp-Melanom

Einschlusskriterien:

• Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem und nicht resezierbarem BRAF-Wildtyp-Melanom, die entweder nach einer vorangegangenen Behandlung mit Immuntherapie fortgeschritten sind oder für eine Immuntherapie nicht in Frage kommen; Pkt. werden als „BRAF-Wildtyp“ definiert, wenn sie basierend auf einem von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zertifizierten Assay negativ auf V600-Mutationen getestet werden
• Der Tumor der Patienten muss durch interventionelle Radiologie oder einen chirurgischen Eingriff zugänglich und für eine Biopsie (BX) mit 5-6 Durchgängen einer 16- oder 18-Gauge-Nadel für Kern-BX geeignet sein (definiert als mindestens 1 cm^3 Tumor/50 mg zugänglich für BX). , und muss zustimmen, sich bis zu zwei chirurgischen Resektionen/Biopsien zu unterziehen, um den Tumor zu Forschungszwecken zu entnehmen; die erste dieser Biopsien wird zu Beginn der Studie vor der genetischen Analyse und Rx durchgeführt; der zweite BX wird zum Zeitpunkt des DZ-Fortschritts/Studienendes durchgeführt, sofern eine Finanzierung vorhanden ist
• Die Patienten müssen messbare DZ haben (Kriterien gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] Version 1.1 [v1.1]), definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster Durchmesser, der für nicht aufgezeichnet werden muss -Knotenläsionen und kurze Achse für Knotenläsionen) als >= 20 mm mit konventionellen Techniken oder als >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan, Magnetresonanztomographie (MRT) oder einer subkutanen oder oberflächlichen Läsion, die gemessen werden kann mit Bremssätteln durch klinische Untersuchung; bei Lymphknoten muss die kurze Achse >= 15 mm sein

• Frühere Therapien: Frühere Strahlentherapien, Immuntherapien und Prüftherapien sind wie folgt zulässig.

  • Bestrahlung: Eine vorherige Strahlentherapie (RT) ist unter folgenden Bedingungen zulässig:

    • Patienten, die eine minimale RT (= < 5 % ihres gesamten Knochenmarkvolumens) erhalten haben, müssen diese >= 2 Wochen vor Beginn der Studie Rx abgeschlossen haben
    • Patienten, die eine RT erhalten haben, die > 5 %, aber < 50 % ihres gesamten Knochenmarkvolumens ausmachte, müssen diese >= 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen haben
    • Patienten, die zuvor eine Bestrahlung von 50 % oder mehr ihres gesamten Knochenmarkvolumens erhalten haben, werden ausgeschlossen
    • Patienten können während einer RT biopsiert werden, solange sich die BX-Stelle nicht im Bestrahlungsportal befindet; Sie müssen jedoch immer noch die erforderliche Zeit von der Bestrahlung bis zur Behandlung abwarten, auch wenn das Tumorboard möglicherweise bereits stattgefunden hat und ein Behandlungsplan zugewiesen wurde
  • Andere Therapien: vorherige Prüf- oder zielgerichtete Therapien und Immuntherapien können nach Rücksprache mit dem PI (PI) zugelassen werden; Wenn der PI die vorherige Behandlung für akzeptabel hält, dürfen die Patienten diese Therapien nicht für 28 Tage oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor Beginn der Studienbehandlung erhalten haben und müssen sich vollständig von allen akuten Wirkungen davon erholt haben Therapien; eine vorherige Therapie mit mitogenaktivierten Proteinkinase (MEK)-Inhibitoren ist nicht zulässig
• Patienten mit chronischer Toxizität Grad 2 können nach Ermessen des PI in Frage kommen, wenn der Zustand seit mindestens 30 Tagen stabil ist und sich nicht verschlechtert; Pkt. mit anhaltender Alopezie jeden Grades sind förderfähig
• Der Patient muss eine vom behandelnden Onkologen geschätzte Lebenserwartung von >= 3 Monaten haben
• Der Patient muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 haben
• Hämoglobin >= 9 g/dl
• Leukozyten >= 3.000/Mikroliter (mcL)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/μl
• Blutplättchen (PLT) >= 100.000/μl
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); wenn Lebermetastasen vorhanden sind, = < 5 x ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN; wenn Lebermetastasen vorhanden sind, = < 5 x ULN
• Bilirubin = < 1,5 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 x ULN ODER berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 für Pkt. mit Kreatinin über dem institutionellen Normalwert
• Falls vorhanden, Pt. muss zustimmen, vor der Einschreibung archiviertes Gewebe für Forschungszwecke (entweder archivierter Paraffingewebeblock oder 10 ungefärbte Objektträger einer primären oder metastasierten Melanomläsion) bereitzustellen; Proben sollten innerhalb von 1 Monat nach der Registrierung versandt werden
• Der Patient erklärt sich damit einverstanden, dass ihm eine Blutprobe (mindestens 10 ml, vorzugsweise 20 ml) entnommen und analysiert wird, um sein normales genetisches Profil mit dem seiner Tumorprobe zu vergleichen
• Der Patient muss in der Lage sein, orale Medikamente zu vertragen
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, 2 Formen der adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) für die Dauer der Studienteilnahme und für vier Monate nach Abschluss der Studientherapie anzuwenden; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Frauen, die schwanger werden, müssen Rx sofort mit jeder Studientherapie absetzen; männliche pts. sollte es vermeiden, eine Partnerin zu imprägnieren; männliche Patienten, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. nach Vasektomie) muss einer der folgenden Bedingungen zustimmen: Praktizieren Sie eine wirksame Barriere-Empfängnisverhütung während des gesamten Rx-Zeitraums der Studie und bis zu 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments oder verzichten Sie vollständig auf Geschlechtsverkehr
• Der Patient muss in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Der Patient muss bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Teilnahme an geplanten Besuchen, Untersuchungen, dem BX-Verfahren und der molekularen Charakterisierung seines Tumors und Blutes
• Der Patient versteht, dass er alle Einschluss- und Ausschlusskriterien im arzneimittelspezifischen Anhang erfüllen muss, für den er zugewiesen wurde.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit peripherer Neuropathie >= Grad 2 sind nicht zugelassen, es sei denn, dies wurde mit dem PI besprochen und nur unter besonderen Umständen (d. h. einseitige Neuropathie aufgrund eines Traumas)
• Patient hat DZ, das basierend auf den Ergebnissen eines CLIA-zertifizierten Assays positiv auf BRAF-V600-Mutationen getestet wurde
• Patienten mit aktiver Infektion zum Zeitpunkt von BX
• Patienten mit Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer DZ(s), einschließlich bekannter Fälle von Hepatitis B oder C oder humanem Immunschwächevirus (HIV); Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich, obwohl pts. bekanntermaßen solche Erkrankungen beim Screening haben, sollten nicht aufgenommen werden
• Jeder Patient, der eine chronische Aufrechterhaltung der Anzahl roter Blutkörperchen, weißer Blutkörperchen oder Granulozyten durch Bluttransfusionen oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren (z. Neulasta®, Neupogen®)
• Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte innerhalb des letzten Jahres ohne Bezug zu Hirnmetastasen
• Patienten mit bekannten aktiven progressiven Hirnmetastasen; Pkt. mit vorbehandelten Hirnmetastasen sind erlaubt, vorausgesetzt, dass sie innerhalb des letzten Jahres nicht von Anfällen begleitet waren und dass ein Ausgangs-MRT-Scan des Gehirns vor Studieneintritt keine aktuellen Hinweise auf aktive Hirnmetastasen zeigt; alle Pkt. mit vorbehandelten Hirnmetastasen müssen für > 1 Monat nach der Behandlung und ohne Steroidbehandlung vor Studieneinschluss stabil sein
• Patienten, die eine andere Krebstherapie erhalten (zytotoxisch, biologisch, Bestrahlung oder hormonell, außer als Ersatz), mit Ausnahme von Medikamenten, die zur unterstützenden Behandlung verschrieben werden, aber potenziell eine krebshemmende Wirkung haben können (d. h. Megestrolacetat, Bisphosphonate); diese Medikamente müssen >= Monat vor der Aufnahme in diese Studie begonnen worden sein; Pkt. kann auf Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder direkten Faktor-Xa-Inhibitoren sein
• Patienten mit einem klinisch signifikanten medizinischen Zustand, der es nach Meinung des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht macht. an der Studie teilzunehmen oder die die Einhaltung der Protokollanforderungen gefährden könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, signifikante unkontrollierte Hypertonie oder schwere psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen
• Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen, einschließlich unkontrollierter oder symptomatischer Angina pectoris, Arrhythmien oder dekompensierter Herzinsuffizienz, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % sind nicht teilnahmeberechtigt

• Patienten mit einem der folgenden Symptome innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung:

  • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA] oder anderer ischämischer Ereignisse)
  • Herzinfarkt
• Patienten mit akuten gastrointestinalen Blutungen innerhalb von 1 Monat nach Studieneintritt
• Patienten, die beim Screening ein korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >= 450 ms für Männer und QTcF >= 470 für Frauen aufweisen
• Patienten mit komorbiden Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes ein sicheres chirurgisches/BX-Verfahren verhindern
• Patienten mit Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die die intestinale Resorption oder die Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, beeinträchtigen würde
• Schwangere oder stillende Frauen; Das Stillen muss vor Rx abgebrochen werden
• Patienten, die eine Organtransplantation erhalten haben
• Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme in die Studie einer größeren Operation unterzogen haben
• Patienten, bei denen innerhalb von 3 Jahren nach der Aufnahme eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert oder behandelt wurde, mit Ausnahme der vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder einer bösartigen In-situ-Bösartigkeit. Patienten mit niedriggradigem Prostatakrebs, die keine Hormontherapie erhalten und bei denen die Erkrankung auf die Prostata beschränkt ist, können von Fall zu Fall vom gesamten leitenden Prüfarzt als geeignet angesehen werden.