Terapia direcionada molecularmente no tratamento de pacientes com melanoma de tipo selvagem BRAF que é metastático

Critério de inclusão:

• Paciente com melanoma de tipo selvagem BRAF metastático ou localmente avançado e irressecável que progrediu após tratamento prévio de imunoterapia ou não é elegível para imunoterapia; pontos são definidos como "tipo selvagem BRAF" se apresentarem resultados negativos para mutações V600 com base em um ensaio certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)
• Os pacientes devem ter tumor acessível por radiologia intervencionista ou intervenção cirúrgica e adequado para biópsia (BX) com 5-6 passagens de uma agulha de calibre 16 ou 18 para BX central (definido como pelo menos 1 cm^3 tumor/50 mg acessível para BX) , e deve concordar em se submeter a até duas ressecções/biópsias cirúrgicas para coleta de tumor para fins de pesquisa; a primeira dessas biópsias ocorrerá no início do estudo, antes da análise genética e Rx; o segundo BX será realizado no momento da progressão DZ/final do estudo, caso haja financiamento disponível
• Os pacientes devem ter DZ mensurável (de acordo com Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos [RECIST] versão 1.1 [v1.1] critérios), definido como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (diâmetro maior a ser registrado para não -lesões nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou uma lesão subcutânea ou superficial que pode ser medida com paquímetro por exame clínico; para gânglios linfáticos, o eixo curto deve ser >= 15 mm

• Terapias anteriores: terapias de radiação anteriores, imunoterapias e terapias de investigação são permitidas da seguinte forma.

  • Radiação: a radioterapia (RT) prévia é permitida nas seguintes condições:

    • Pacientes que receberam RT mínima (=< 5% de seu volume total de medula) devem ter concluído >= 2 semanas antes do início do estudo Rx
    • Os pacientes que receberam RT que constituíram > 5%, mas < 50% de seu volume total de medula devem ter concluído >= 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
    • Pacientes que receberam radiação anterior em 50% ou mais do volume total da medula serão excluídos
    • Os pacientes podem ser biopsiados durante a RT, desde que o local de BX não esteja no portal de radiação; no entanto, eles ainda precisam esperar o tempo necessário da radiação ao tratamento, mesmo que a placa do tumor já tenha ocorrido e um plano de tratamento atribuído
  • Outras terapias: terapias investigativas ou direcionadas e imunoterapias prévias podem ser permitidas após discussão com o PI (PI); se o PI considerar o tratamento anterior aceitável, os pacientes não devem ter recebido essas terapias por 28 dias ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for menor) antes do início do tratamento do estudo e devem ter recuperação total de quaisquer efeitos agudos desses terapias; terapia prévia com inibidores da proteína quinase ativada por mitógeno (MEK) não será permitida
• Pacientes com toxicidade crônica de grau 2 podem ser elegíveis a critério do PI se a condição estiver estável e sem piora por pelo menos 30 dias; pontos com alopecia contínua de qualquer grau serão elegíveis
• O paciente deve ter uma expectativa de vida >= 3 meses, conforme estimado pelo oncologista responsável
• O paciente deve ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Leucócitos >= 3.000/microlitro (mcL)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/mcL
• Aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x limite superior da normalidade (LSN); se metástases hepáticas estiverem presentes, =< 5 x LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x LSN; se metástases hepáticas estiverem presentes, =< 5 x LSN
• Bilirrubina = < 1,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina calculada ou medida >= 50 mL/min/1,73 m^2 para pontos. com creatinina acima do normal institucional
• Se disponível, pt. deve concordar em fornecer tecido de arquivo para fins de pesquisa (bloco de tecido de parafina de arquivo ou 10 lâminas não coradas de uma lesão primária ou metastática de melanoma) antes da inscrição; as amostras devem ser enviadas dentro de 1 mês após a inscrição
• O paciente concorda em ter uma amostra de sangue (mínimo de 10 mL, com 20 mL de preferência) coletada e analisada para comparar seu perfil genético normal com o de sua amostra de tumor
• O paciente deve ser capaz de tolerar a medicação oral
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar 2 formas de contracepção adequadas (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) durante a participação no estudo e por quatro meses após a conclusão da terapia do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente; as mulheres que engravidarem devem descontinuar imediatamente o Rx com qualquer terapia do estudo; pontos masculinos. deve evitar engravidar uma parceira; pts masculinos, mesmo se esterilizados cirurgicamente, (i.e. pós-vasectomia) deve concordar com um dos seguintes: praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período Rx do estudo e até 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou abster-se completamente de relações sexuais
• O paciente deve ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• O paciente deve estar disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo comparecimento a consultas agendadas, exames, procedimento de BX e caracterização molecular de seu tumor e sangue
• O paciente entende que deve atender a todos os critérios de inclusão e exclusão no apêndice específico do medicamento para o qual foi designado.

Critério de exclusão:

• Pacientes com neuropatia periférica >= grau 2 não são permitidos, a menos que sejam discutidos com o PI e apenas em circunstâncias únicas (ou seja, neuropatia unilateral devido a trauma)
• O paciente tem DZ com teste positivo para mutações BRAF V600 com base nos resultados de um ensaio certificado pela CLIA
• Pacientes com infecção ativa no momento da BX
• Pacientes com qualquer evidência de DZ(s) sistêmica(s) grave(s) ou descontrolada(s), incluindo casos conhecidos de hepatite B ou C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV); triagem para condições crônicas não é necessária, embora pts. conhecido por ter tais condições na triagem não deve ser incluído
• Qualquer paciente que necessite de manutenção crônica das contagens de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos ou granulócitos por meio do uso de transfusões de sangue ou suporte de fator de crescimento (por exemplo, Neulasta®, Neupogen®)
• Pacientes com história prévia de convulsões no último ano não relacionadas a metástases cerebrais
• Pacientes com metástases cerebrais progressivas ativas conhecidas; pontos com metástases cerebrais previamente tratadas são permitidas, desde que não tenham sido acompanhadas por convulsões no último ano e que uma ressonância magnética cerebral basal antes da entrada no estudo demonstre nenhuma evidência atual de metástases cerebrais ativas; todos os pontos. com metástases cerebrais previamente tratadas devem estar estáveis ​​por > 1 mês após o tratamento e tratamento sem esteroides antes da inscrição no estudo
• Pacientes que recebem qualquer outra terapia anticancerígena (citotóxica, biológica, radioativa ou hormonal, exceto para reposição), exceto medicamentos prescritos para cuidados de suporte, mas que podem potencialmente ter um efeito anticancerígeno (ou seja, acetato de megestrol, bisfosfonatos); esses medicamentos devem ter sido iniciados >= mês antes da inscrição neste estudo; pontos pode estar em uso de heparina de baixo peso molecular ou inibidores diretos do fator Xa
• Pacientes com qualquer condição médica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, a torne indesejável para o paciente. para participar do estudo ou que possa prejudicar a conformidade com os requisitos do protocolo, incluindo, entre outros: infecção ativa ou em andamento, hipertensão significativa não controlada ou doença psiquiátrica grave/situações sociais
• Pacientes com condições cardíacas preexistentes, incluindo angina não controlada ou sintomática, arritmias ou insuficiência cardíaca congestiva não serão elegíveis
• Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 45% não serão elegíveis

• Pacientes com qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

  • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT] ou outro evento isquêmico)
  • Infarto do miocárdio
• Pacientes com sangramento gastrointestinal agudo dentro de 1 mês após a entrada no estudo
• Pacientes que, na triagem, corrigiram o intervalo QT usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >= 450 ms para homens e QTcF >= 470 para mulheres
• Pacientes com comorbidade(s) que, na opinião do investigador, impedem cirurgia segura/procedimento de BX
• Pacientes com síndrome de má absorção ou outra condição que interfira na absorção intestinal ou na capacidade de engolir medicamentos orais
• Mulheres grávidas ou amamentando; a amamentação deve ser descontinuada antes da Rx
• Pacientes que receberam transplante de órgãos
• Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte dentro de 14 dias após a inscrição no estudo
• Pacientes diagnosticados ou tratados para outra malignidade dentro de 3 anos da inscrição, com exceção de ressecção completa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele, ou malignidade in situ. Pacientes com câncer de próstata de baixo grau, não em terapia hormonal, para os quais a doença está confinada à próstata podem ser considerados elegíveis pelo Investigador Principal geral, caso a caso.