Terapia dirigida molecularmente en el tratamiento de pacientes con melanoma BRAF de tipo salvaje que es metastásico

Criterios de inclusión:

• Paciente con melanoma de tipo salvaje BRAF metastásico o localmente avanzado e irresecable que ha progresado después de un tratamiento previo de inmunoterapia o que no es elegible para inmunoterapia; puntos se definen como "BRAF de tipo salvaje" si dan negativo para las mutaciones V600 según un ensayo certificado por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA)
• Los pacientes deben tener un tumor accesible mediante radiología intervencionista o intervención quirúrgica y apto para biopsia (BX) con 5 a 6 pasadas de una aguja de calibre 16 o 18 para BX central (definido como al menos 1 cm^3 de tumor/50 mg accesible para BX) y debe aceptar someterse a hasta dos resecciones/biopsias quirúrgicas para extraer el tumor con fines de investigación; la primera de estas biopsias se producirá al inicio del estudio, previo al análisis genético y Rx; el segundo BX se realizará en el momento de la progresión DZ/fin del estudio en caso de que haya fondos disponibles
• Los pacientes deben tener DZ medible (según los criterios de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors [RECIST] versión 1.1 [v1.1]), definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo que se registrará para no -lesiones ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, resonancia magnética nuclear (RMN) o una lesión subcutánea o superficial que se puede medir con calibres por examen clínico; para los ganglios linfáticos, el eje corto debe ser >= 15 mm

• Terapias previas: las terapias de radiación previas, las inmunoterapias y las terapias en investigación están permitidas de la siguiente manera.

  • Radiación: se permite la radioterapia (RT) previa con las siguientes condiciones:

    • Los pacientes que hayan recibido RT mínima (=< 5 % de su volumen total de médula) deben haberla completado >= 2 semanas antes del inicio del estudio Rx
    • Los pacientes que hayan recibido RT que constituya > 5 % pero < 50 % de su volumen total de médula deben haberla completado >= 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
    • Se excluirán los pacientes que hayan recibido radiación previa al 50 % o más del volumen total de su médula ósea.
    • Los pacientes pueden someterse a una biopsia mientras se someten a RT siempre que el sitio BX no esté en el portal de radiación; sin embargo, todavía tienen que esperar la cantidad de tiempo requerida desde la radiación hasta el tratamiento, aunque la junta del tumor ya se haya realizado y se haya asignado un plan de tratamiento.
  • Otras terapias: las terapias e inmunoterapias previas en investigación o dirigidas pueden permitirse después de discutirlo con el PI (PI); si el IP considera que el tratamiento anterior es aceptable, los pacientes no deben haber recibido estas terapias durante 28 días o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea menor) antes del inicio del tratamiento del estudio y deben recuperarse por completo de cualquier efecto agudo de estos terapias; no se permitirá la terapia previa con inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno (MEK)
• Los pacientes con toxicidad crónica de grado 2 pueden ser elegibles a discreción del PI si la afección se ha mantenido estable y no ha empeorado durante al menos 30 días; puntos con alopecia en curso de cualquier grado serán elegibles
• El paciente debe tener una expectativa de vida de >= 3 meses, según lo estimado por el oncólogo tratante
• El paciente debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 2
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Leucocitos >= 3,000/microlitro (mcL)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/mcL
• aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x límite superior normal (ULN); si hay metástasis hepáticas, =< 5 x ULN
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x LSN; si hay metástasis hepáticas, =< 5 x ULN
• Bilirrubina =< 1,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina calculado o medido >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2 para pts. con creatinina por encima de lo normal institucional
• Si está disponible, pt. debe aceptar proporcionar tejido de archivo con fines de investigación (ya sea un bloque de tejido de parafina de archivo o 10 portaobjetos sin teñir de una lesión de melanoma metastásico o primario) antes de la inscripción; las muestras deben enviarse dentro de 1 mes después de la inscripción
• El paciente acepta que se le extraiga y analice una muestra de sangre (un mínimo de 10 ml, de preferencia 20 ml) para comparar su perfil genético normal con el de la muestra de su tumor
• El paciente debe ser capaz de tolerar la medicación oral.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar 2 formas de anticoncepción adecuadas (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la duración de la participación en el estudio y durante los cuatro meses posteriores a la finalización de la terapia del estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; las mujeres que quedan embarazadas deben suspender inmediatamente Rx con cualquier terapia de estudio; ptos masculinos debe evitar embarazar a una pareja femenina; pts masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, después de la vasectomía) debe aceptar uno de los siguientes: practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período de prescripción del estudio y hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o abstenerse por completo de tener relaciones sexuales
• El paciente debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluida la asistencia a las visitas programadas, los exámenes, el procedimiento BX y la caracterización molecular de su tumor y sangre.
• El paciente entiende que debe cumplir con todos los criterios de inclusión y exclusión en el apéndice específico del medicamento para el que fue asignado.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con neuropatía periférica >= grado 2 no están permitidos a menos que se discuta con el PI y solo en circunstancias únicas (es decir, neuropatía unilateral por traumatismo)
• El paciente tiene DZ que da positivo para mutaciones BRAF V600 según los resultados de un ensayo certificado por CLIA
• Pacientes con infección activa en el momento de la BX
• Pacientes con cualquier evidencia de DZ sistémica grave o no controlada, incluidos casos conocidos de hepatitis B o C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH); no se requiere la detección de enfermedades crónicas, aunque los pts. que se sabe que tiene tales condiciones en la selección no debe incluirse
• Cualquier paciente que requiera un mantenimiento crónico de los recuentos de glóbulos rojos, glóbulos blancos o granulocitos mediante el uso de transfusiones de sangre o apoyo con factores de crecimiento (p. Neulasta®, Neupogen®)
• Pacientes con antecedentes de convulsiones en el último año no relacionadas con metástasis cerebrales
• Pacientes con metástasis cerebrales progresivas activas conocidas; puntos con metástasis cerebrales tratadas anteriormente, siempre que no hayan estado acompañadas de convulsiones en el último año y que una resonancia magnética cerebral de referencia antes del ingreso al estudio no demuestre evidencia actual de metástasis cerebrales activas; todos los puntos con metástasis cerebrales previamente tratadas debe ser estable durante > 1 mes después del tratamiento y sin tratamiento con esteroides antes de la inscripción en el estudio
• Pacientes que reciben cualquier otra terapia contra el cáncer (citotóxica, biológica, radiación u hormonal que no sea de reemplazo), excepto los medicamentos que se prescriben para la atención de apoyo, pero que pueden tener un efecto potencial contra el cáncer (es decir, acetato de megestrol, bisfosfonatos); estos medicamentos deben haberse iniciado >= mes antes de la inscripción en este estudio; puntos puede estar en heparina de bajo peso molecular o inhibidores directos del factor Xa
• Pacientes con cualquier condición médica clínicamente significativa que, en opinión del investigador, la haga indeseable para el pt. para participar en el estudio o que podría poner en peligro el cumplimiento de los requisitos del protocolo, incluidos, entre otros: infección en curso o activa, hipertensión significativa no controlada o enfermedad psiquiátrica grave/situaciones sociales
• Los pacientes con afecciones cardíacas preexistentes, que incluyen angina sintomática o no controlada, arritmias o insuficiencia cardíaca congestiva, no serán elegibles.
• Los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 45% no serán elegibles

• Pacientes con cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

  • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT] u otro evento isquémico)
  • Infarto de miocardio
• Pacientes con hemorragia gastrointestinal aguda en el mes anterior al ingreso al estudio
• Pacientes que, en la selección, tienen un intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) >= 450 mseg para hombres y QTcF >= 470 para mujeres
• Pacientes con condiciones comórbidas que, en opinión del investigador, impiden una cirugía/procedimiento BX seguro
• Pacientes con síndrome de malabsorción u otra afección que podría interferir con la absorción intestinal o la capacidad de tragar medicamentos orales
• Mujeres embarazadas o lactantes; la lactancia debe interrumpirse antes de la Rx
• Pacientes que han recibido trasplante de órganos.
• Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores a la inscripción en el estudio
• Pacientes diagnosticados o tratados por otra neoplasia maligna dentro de los 3 años posteriores a la inscripción, con la excepción de la resección completa del carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel, o una neoplasia maligna in situ. Los pacientes con cáncer de próstata de bajo grado, que no reciben terapia hormonal, para los cuales la enfermedad se limita a la próstata, pueden ser considerados elegibles por el investigador principal general caso por caso.