Molekulárisan célzott terápia a metasztatikus BRAF vad típusú melanomában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Áttétes vagy lokálisan előrehaladott és nem reszekálható BRAF vad típusú melanomában szenvedő beteg, aki vagy előrehaladott korábbi immunterápiás kezelést követően, vagy nem jogosult immunterápiára; pontok "vad típusú BRAF"-ként definiálják, ha a V600-as mutációt negatívnak mutatják a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által hitelesített vizsgálat alapján.
• A betegeknek intervenciós radiológiával vagy sebészeti beavatkozással hozzáférhető daganattal kell rendelkezniük, és alkalmasnak kell lenniük biopsziára (BX) 5-6 átütéssel egy 16-os vagy 18 gauge-es tűvel a core BX-hez (a definíció szerint legalább 1 cm^3 tumor/50 mg elérhető BX-hez) , és bele kell egyeznie, hogy legfeljebb két műtéti reszekciót/biopsziát végezzen a daganat kutatási célból történő begyűjtése érdekében; az első ilyen biopszia a vizsgálat elején, a genetikai elemzés és az Rx előtt történik; a második BX-et ​​a DZ előrehaladása/a tanulmány végén hajtják végre, amennyiben rendelkezésre áll finanszírozás
• A betegeknek mérhető DZ-vel kell rendelkezniük (a válaszértékelési kritériumok szerint szilárd daganatokban [RECIST], 1.1-es verzió [v1.1]), amely legalább egy lézióként határozható meg, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a leghosszabb átmérőt kell rögzíteni, ha nem -csomóponti elváltozások és csomóponti elváltozások rövid tengelye) >= 20 mm hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm spirális komputertomográfia (CT), mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vagy mérhető szubkután vagy felületes elváltozás esetén tolómérővel klinikai vizsgálat alapján; nyirokcsomók esetében a rövid tengelynek >= 15 mm-nek kell lennie

• Korábbi terápiák: előzetes sugárterápiák, immunterápiák és vizsgálati terápiák az alábbiak szerint megengedettek.

  • Sugárkezelés: előzetes sugárterápia (RT) megengedett a következő feltételekkel:

    • Azoknak a betegeknek, akik minimális RT-t kaptak (= a teljes csontvelő térfogatának < 5%-a) legalább 2 héttel az Rx vizsgálat megkezdése előtt be kell fejezniük.
    • Azoknak a betegeknek, akik a teljes csontvelő térfogatának több mint 5%-át, de kevesebb mint 50%-át kitevő RT-t kaptak, legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezniük.
    • Azok a betegek, akik korábban teljes csontvelő térfogatuk legalább 50%-át sugározták, kizárásra kerülnek
    • A betegektől biopsziát vehetnek RT alatt mindaddig, amíg a BX hely nincs a sugárkapuban; azonban még várniuk kell a szükséges időt a sugárkezeléstől a kezelésig, még akkor is, ha a tumortábla már megtörtént, és kezelési tervet írtak ki.
  • Egyéb terápiák: előzetes vizsgálati vagy célzott terápiák és immunterápiák engedélyezhetők a PI-vel (PI) folytatott megbeszélést követően; ha a PI elfogadhatónak ítéli az előző kezelést, a betegek nem kaphatják meg ezeket a terápiákat 28 napig vagy a gyógyszer öt felezési idejéig (amelyik a rövidebb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt, és teljes mértékben fel kell gyógyulniuk ezek akut hatásaiból. terápiák; előzetes mitogén-aktivált protein kináz (MEK) gátlókkal végzett kezelés nem megengedett
• A krónikus, 2. fokozatú toxicitásban szenvedő betegek a PI döntése alapján jogosultak lehetnek, ha az állapot legalább 30 napig stabil, és nem romlik; pontok bármely fokozatú folyamatos alopecia esetén támogatható
• A kezelő onkológus becslése szerint a beteg várható élettartama >= 3 hónap
• A páciensnek keleti kooperatív onkológiai csoport (ECOG) teljesítőképességi státuszával kell rendelkeznie =< 2
• Hemoglobin >= 9 g/dl
• Leukociták >= 3000/mikroliter (mcL)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL
• Vérlemezkék (PLT) >= 100 000/mcL
• aszpartát-aminotranszferáz (AST) =< 2,5-szerese a normálérték felső határának (ULN); ha májmetasztázisok vannak jelen, =< 5 x ULN
• alanin aminotranszferáz (ALT) = < 2,5 x ULN; ha májmetasztázisok vannak jelen, =< 5 x ULN
• Bilirubin = < 1,5 x ULN
• Kreatinin = < 1,5 x ULN VAGY számított vagy mért kreatinin clearance >= 50 ml/perc/1,73 m^2 pontokra az intézményi normálérték feletti kreatininnel
• Ha elérhető, pt. bele kell egyeznie, hogy kutatási célokra archív szövetet biztosít (vagy archivális paraffin szövetblokk, vagy 10 festetlen tárgy primer vagy metasztatikus melanomalézióból) a felvétel előtt; a mintákat a regisztrációt követő 1 hónapon belül el kell szállítani
• A beteg beleegyezik, hogy vérmintát vesznek (legalább 10 ml, előnyösen 20 ml), és elemzik a normál genetikai profilját a tumormintájával.
• A betegnek képesnek kell lennie az orális gyógyszeres kezelés tolerálására
• Fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy a vizsgálatban való részvétel idejére és a vizsgálati terápia befejezését követő négy hónapig a megfelelő fogamzásgátlás 2 formáját (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmazzák; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; a terhes nőknek azonnal le kell szakítaniuk az Rx-kezelést bármilyen vizsgálati terápia során; férfi pts. kerülni kell a női partner teherbe adását; férfi pontok, még akkor is, ha műtétileg sterilizálják (pl. posztvazektómia) el kell fogadnia az alábbiak egyikét: hatékony akadálymentes fogamzásgátlást kell gyakorolnia a teljes Rx vizsgálati időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 4 hónapig, vagy teljes mértékben tartózkodnia kell a szexuális kapcsolattól
• A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező nyilatkozatot, és készen kell állnia arra, hogy aláírja
• A betegnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy a vizsgálat időtartama alatt megfeleljen a protokollnak, beleértve a tervezett vizitek, vizsgálatok, BX-eljárások látogatását, valamint a daganat és a vér molekuláris jellemzését.
• A páciens tisztában van azzal, hogy meg kell felelnie minden felvételi és kizárási kritériumnak abban a gyógyszerspecifikus függelékben, amelyhez hozzárendelték.

Kizárási kritériumok:

• 2. fokozatú perifériás neuropathiában szenvedő betegek csak egyedi körülmények között (pl. trauma következtében fellépő egyoldalú neuropátia)
• A páciens DZ-ben szenved, amely pozitívnak bizonyult BRAF V600 mutációra egy CLIA tanúsított vizsgálat eredménye alapján
• A BX idején aktív fertőzésben szenvedő betegek
• Súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás DZ-re utaló jelekkel rendelkező betegek, beleértve a hepatitis B vagy C vagy humán immunhiány vírus (HIV) ismert eseteit; krónikus betegségek szűrése nem szükséges, bár pts. akikről ismert, hogy ilyen állapotok vannak a szűréskor, nem kell szerepeltetni
• Minden olyan beteg, akinek a vörösvérsejt-, fehérvérsejt- vagy granulocitaszámának krónikus fenntartására van szüksége vérátömlesztés vagy növekedési faktor támogatás (pl. Neulasta®, Neupogen®)
• Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében az elmúlt év során olyan görcsrohamok fordultak elő, amelyek nem kapcsolódnak agyi áttétekhez
• Ismert aktív, progresszív agyi metasztázisokkal rendelkező betegek; pontok előzetesen kezelt agyi áttétek megengedettek, feltéve, hogy az elmúlt évben nem kísérték görcsrohamok, és a vizsgálatba való belépés előtti agyi MRI-vizsgálat nem mutat aktív agyi áttétek jelenlegi bizonyítékát; minden pont korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkezőknek stabilnak kell lenniük a kezelés után több mint 1 hónapig, és a vizsgálatba való felvétel előtt nem kell szteroidos kezelést kapniuk
• Bármilyen más rákellenes terápiában részesülő (citotoxikus, biológiai, sugár- vagy hormonális terápiában, kivéve a szupportív kezelést), kivéve azokat a gyógyszereket, amelyeket szupportív kezelésre írnak fel, de potenciálisan rákellenes hatásúak lehetnek (pl. megesztrol-acetát, biszfoszfonátok); ezeket a gyógyszereket legalább egy hónappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt kellett elkezdeni; pontok lehet kis molekulatömegű heparin vagy direkt Xa faktor inhibitorok
• Olyan klinikailag jelentős betegségben szenvedő betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint nemkívánatossá teszik a pt. részt venni a vizsgálatban, vagy amelyek veszélyeztethetik a protokoll követelményeinek való megfelelést, beleértve, de nem kizárólagosan: folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, jelentős kontrollálatlan magas vérnyomást vagy súlyos pszichiátriai betegséget/szociális helyzeteket
• A korábban fennálló szívbetegségben szenvedő betegek, beleértve a kontrollálatlan vagy tünetekkel járó anginát, aritmiákat vagy pangásos szívelégtelenséget, nem vehetők igénybe
• Azok a betegek, akiknek a bal kamrai ejekciós frakciója (LVEF) < 45% nem jogosultak

• Azok a betegek, akiknél a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül a következők valamelyike ​​van:

  • Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA] vagy más ischaemiás eseményt)
  • Miokardiális infarktus
• Akut gyomor-bélrendszeri vérzésben szenvedő betegek a vizsgálatba való belépéstől számított 1 hónapon belül
• Azok a betegek, akiknél a szűrés során a Fridericia-képlet (QTcF) alkalmazásával korrigálták a QT-intervallumot >= 450 msec férfiaknál és QTcF >= 470 nőknél
• Olyan társbetegségben szenvedő betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint megakadályozzák a biztonságos műtétet/BX-eljárást
• Malabszorpciós szindrómában vagy más olyan állapotban szenvedő betegek, amelyek zavarhatják a bélből történő felszívódást vagy a szájon át adott gyógyszer lenyelésének képességét
• Terhes vagy szoptató nők; a szoptatást az Rx előtt abba kell hagyni
• Szervátültetésen átesett betegek
• Azok a betegek, akiknél a vizsgálatba való beiratkozást követő 14 napon belül jelentős műtéten estek át
• Azok a betegek, akiknél a felvételt követő 3 éven belül más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak vagy kezeltek, kivéve a bazálissejtes karcinóma vagy a bőr laphámsejtes karcinóma, illetve az in situ rosszindulatú daganat teljes reszekcióját. Az alacsony fokú prosztatarákban szenvedő, hormonterápiában nem részesülő betegeket, akiknél a betegség a prosztatára korlátozódik, a vizsgálatvezető eseti alapon jogosultnak tekintheti.